Противомикробное средство группы фторхинолонов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, ингибируя репликацию ДНК бактерий на уровне ДНК-гиразы, оказывает также действие на РНК и синтез белков бактерий.
Действует на грамотрицательные бактерии, находящиеся как в стадии деления (фаза роста), так и в стадии покоя. В отношении грамположительных штаммов действует только на клетки, находящиеся в процессе митотического деления. Проявляет активность в отношении внутриклеточных возбудителей.
Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Aeromonas spp., Campylobacter spp., Legionella spp., Moraxella spp., Morganella spp., Pasteurella spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Yersinia spp., Ureaplasma urealyticum.
К пефлоксацину умеренно чувствительны: Acinetobacter spp., Gardnerella vaginalis, Mycoplasma spp., Chlamydia spp; слабочувствительны: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Enterococcus spp.
Содержание
Русское название
Английское название
Pefloxacin.
Латинское название вещества Пефлоксацин
Pefloxacinum (род. Pefloxacini).
Химическое название
1-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота (в виде мезилата).
Брутто формула
C17H20FN3O3
Фармакологическая группа вещества Пефлоксацин
Хинолоны, фторхинолоны.
Нозологическая классификация
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
- ;
Код CAS
70458-92-3
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие: антибактериальное широкого спектра.
Характеристика
Противомикробное средство группы фторхинолонов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, ингибируя репликацию ДНК бактерий на уровне ДНК-гиразы, оказывает также действие на РНК и синтез белков бактерий.
Действует на грамотрицательные бактерии, находящиеся как в стадии деления (фаза роста), так и в стадии покоя. В отношении грамположительных штаммов действует только на клетки, находящиеся в процессе митотического деления. Проявляет активность в отношении внутриклеточных возбудителей.
Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus; грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Aeromonas spp., Campylobacter spp., Legionella spp., Moraxella spp., Morganella spp., Pasteurella spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Yersinia spp., Ureaplasma urealyticum.
К пефлоксацину умеренно чувствительны: Acinetobacter spp., Gardnerella vaginalis, Mycoplasma spp., Chlamydia spp; слабочувствительны: Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Enterococcus spp.
Фармакология
Ингибирует ДНК-гиразу, репликацию А-субъединицы ДНК, РНК, нарушает синтез белков бактерий, оказывает бактерицидное действие. Грамотрицательные штаммы чувствительны к действию пефлоксацина как на стадии деления клетки, так и в стадии покоя; грамположительные — только в процессе митотического деления. Активен в отношении большинства аэробных грамотрицательных бактерий — Escherichia coli, Klebsiella spp., индол-положительных и индол-отрицательных Proteus spp., в т.ч. Proteus mirabilis, Enterobacter spp., Morganella morganii, Yersinia enterocolitica, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Campylobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus spp., в отношении аэробных грамположительных бактерий — Staphylococcus spp. (в т.ч. продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу и метициллинрезистентные), Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, в отношении внутриклеточных бактерий: Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia spp., а также в отношении бактерий, вырабатывающих бета-лактамазы. Подавляет жизнедеятельность Mycoplasma spp., Helicobacter. Умеренно чувствительны — Pneumococcus, Acinetobacter spp., Clostridium perfringens, Pseudomonas spp., Chlamydophila (Chlamydia) trachomatis. Резистентны — грамотрицательные анаэробы, Treponema spp., Mycobacterium tuberculosis. При заболеваниях, вызванных умеренно чувствительными микроорганизмами, требуется изучение чувствительности in vitro.
Эффективен при микробных заболеваниях у пациентов с пониженным иммунитетом, при лечении бронхолегочной инфекции на фоне муковисцидоза.
При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, через 20 мин после приема однократной дозы 400 мг всасывается 90%, Cmax (4 мкг/мл) достигается в течение 90–120 мин, связывание с белками плазмы составляет 20–30%. Терапевтическая концентрация удерживается в течение 12–15 ч. После многократного введения Cmax в крови — 10 мкг/мл, концентрация в слизистой бронхов — 5 мкг/мл. Объем распределения — 1,4–1,9 л/кг. Легко проникает в различные ткани и жидкости организма, в т.ч. в слизистую оболочку бронхов, носоглотки, миндалины, щитовидную железу, слюнные железы, кожу, бронхиальный секрет, легкие, предстательную железу, спинно-мозговую жидкость, костную ткань. Обнаруживается в достаточной концентрации в цереброспинальной жидкости при воспаленных и невоспаленных мозговых оболочках, особенно при повторных введениях в высокой дозе: концентрация в спинно-мозговой жидкости после 3-кратного приема 400 мг — 4,5 мкг/мл, при увеличении дозы до 800 мг — 9,8 мкг/мл; соотношение между концентрацией в плазме и жидкости — 89%. Концентрация в других органах и тканях через 12 ч после последнего приема: щитовидная железа — 11,4 мкг/г, слюнные железы — 2,2 мкг/г, кожа — 7,6 мкг/г, слизистая носоглотки — 6 мкг/г, миндалины — 9 мкг/г, мышцы — 5,6 мкг/г. T1/2 при приеме внутрь — 8,7–12,3 ч (8–10 ч при однократном, 12–13 ч при повторном приеме) при нормальной функции почек и 11,3–15 ч — при нарушении функции почек; при в/в введении соответственно 11 ч (при повторном применении 15 ч) и 12,6–14 ч. Метаболизируется в печени путем метилирования до диметилпефлоксацина (диметилпефлоксацин обладает значительной антибактериальной активностью), окисляется до N-оксида и конъюгирует с глюкуроновой кислотой с образованием пефлоксацин-глюкуронида. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов, почками примерно 60%; около 30% введенной дозы выводится с желчью. Содержание неизмененного препарата в моче через 1–2 ч после приема — 25 мкг/мл, через 12–24 ч — 15 мкг/мл. Неизмененный пефлоксацин и его метаболиты обнаруживаются в моче в течение 84 ч после последнего введения. Плохо удаляется при диализе (коэффициент экстракции — 23%).
После однократной инфузии в дозе 400 мг Cmax пефлоксацина составляет 4 мкг/мл и поддерживается в течение 12-15 ч. После в/в инфузии фармакокинетические параметры такие же, как после приема внутрь. AUC при обоих способах применения одинакова, что свидетельствует о полной абсорбции пефлоксацина.
После приема внутрь пефлоксацин быстро абсорбируется из ЖКТ. После однократного приема внутрь 400 мг пефлоксацина через 20 мин абсорбируется 90% дозы, при этом Cmax достигается через 1-2 ч и составляет через 1.5 ч 4 мкг/мл. Биодоступность – около 100%.
Связывание с белками плазмы составляет 25-30%. Vd - 1.5-1.8 л/кг. Пефлоксацин быстро проникает в ткани, органы и жидкости организма (клапаны аорты, митральный клапан, сердечная мышца, кости, брюшная полость, перитонеальная жидкость, желчный пузырь, предстательная железа, слюна, мокрота, ткани поджелудочной железы /в т.ч. некротизированные/). Концентрация пефлоксацина в перечисленных жидкостях и тканях выше концентрации в плазме крови.
T1/2 составляет примерно 8-10 ч, при повторном введении - 12-13 ч. Выводится преимущественно с мочой (60% в течение 72 ч). 30% выводится с желчью в неизмененном виде, частично в виде метаболитов: норфлоксацина, пефлоксацин-N-оксида и пефлоксацин-глюкуронида. Содержание неизмененного пефлоксацина в моче через 1-2 ч после приема – 25 мкг/мл, через 12-24 ч –15 мкг/мл. Неизмененный пефлоксацин и его метаболиты обнаруживаются в моче в течение 84 ч после последнего введения препарата. Коэффициент экстракции пефлоксацина при гемодиализе –23%.
В длительных двухгодичных экспериментальных исследованиях на крысах и мышах при использовании максимальных пероральных доз в конце периода наблюдения выявлено увеличение частоты развития доброкачественных новообразований без признаков малигнизации. Канцерогенных и онкогенных свойств пефлоксацина не обнаружено.
Мутагенных свойств пефлоксацина в экспериментах in vivo и in vitro не выявлено. Отрицательные результаты получены в тесте Эймса и в in vivo тесте хромосомных мутаций у мышей при дозах до 750 мг/кг. В in vitro тесте репарации ДНК с использованием крысиных гепатоцитов генотоксического действия не выявлено.
Применение вещества Пефлоксацин
Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами: дыхательных путей и лор-органов (среднего уха, придаточных пазух носа, глотки, гортани), глаз, почек и мочевыводящих путей, ЖКТ (в т.ч. сальмонеллез, брюшной тиф), полости рта, зубов, челюстей, инфекции желчного пузыря и желчевыводящих путей (холецистит, холангит, эмпиема желчного пузыря), органов малого таза (в т.ч. аднексит и простатит), эпидидимит, гонорея, хламидиоз, мягкий шанкр, инфекции костей, суставов, кожи и мягких тканей, интраабдоминальные абсцессы, перитонит, сепсис, в т.ч. септицемия, эндокардит, менингоэнцефалит; хирургические и внутрибольничные инфекции, профилактика хирургической инфекции.
Применение при беременности и кормлении грудью
Пефлоксацин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
В экспериментальных исследованиях установлено токсическое воздействие монофторхинолонов на хрящевую ткань.
Ограничения к применению
Атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения ЦНС, судорожный синдром неустановленной этиологии.
Противопоказания
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность, период лактации (грудное вскармливание), детский и подростковый возраст до 15 лет, повышенная чувствительность к пефлоксацину и другим фторхинолонам.
Побочные действия вещества Пефлоксацин
Со стороны нервной системы и органов чувств: депрессия, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, расстройства сна, повышение судорожной готовности, ощущение беспокойства, возбуждение, тремор, редко — судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения (при дозах 1600 мг/сут), агранулоцитоз, эозинофилия.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, анорексия, метеоризм, псевдомембранозный колит, транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, некроз печени.
Со стороны мочеполовой системы: кристаллурия, редко — гломерулонефрит, дизурия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, редко — отек Квинке, бронхоспазм, артралгия.
Прочие: миалгия, тендинит, разрыв сухожилий, кандидоз; флебит в месте инъекции.
Взаимодействие
При одновременном применении пефлоксацина и аминогликозидов отмечается синергизм в отношении синегнойной палочки; с непрямыми антикоагулянтами - возможно усиление их действия.
Абсорбция пефлоксацина замедляется при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид.
Одновременный прием пефлоксацина и циметидина приводит к снижению общего клиренса и увеличению T1/2 пефлоксацина.
Пефлоксацин угнетает микросомальное окисление в клетках печени, воздействуя на ферменты системы цитохрома Р450. Поэтому пефлоксацин замедляет метаболизм теофиллина в печени, что приводит к повышению концентрации теофиллина в плазме.
Пефлоксацин нельзя смешивать с растворами, содержащими ионы хлора, во избежание выпадения осадка.
Передозировка
Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическая терапия, при необходимости — гемодиализ и перитонеальный диализ. Специфический антидот неизвестен.
Меры предосторожности
При почечной и печеночной недостаточности должна быть уменьшена разовая доза и кратность введения (пропорционально степени повреждения функции). В период лечения исключается контакт с УФ облучением (вследствие возможного появления фотосенсибилизации), больные должны получать большое количество жидкости (для предотвращения кристаллурии).
При смешанных инфекциях, при перфоративных процессах в брюшной полости, при инфекциях органов малого таза пефлоксацин комбинируют с ЛС, активными в отношении анаэробов (метронидазол, клиндамицин). При возникновении во время лечения или после него тяжелой и длительной диареи, необходимо исключить развитие псевдомембранозного колита. При подтверждении диагноза требуется немедленная отмена препарата и назначение соответствующего лечения.
В период лечения следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Способ применения и дозы
Устанавливают индивидуально, в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также чувствительности микроорганизма.
При приеме внутрь средняя доза составляет 800 мг/сут в 2 приема.
При инфекциях тяжелого течения вводят в/в капельно: первая доза - 800 мг, затем - по 400 мг каждые 12 ч. При нарушениях функции почек легкой степени вводят по 400 мг каждые 24 ч, при более выраженных нарушениях - каждые 36 ч.
Для пациентов с заболеваниями печени при в/в капельном введении разовая доза составляет 8 мг/кг; продолжительность инфузии - 1 ч. Частота проведения инфузий составляет у пациентов с желтухой 1 раз в 24 ч; у пациентов с асцитом - 1 раз в 36 ч; у пациентов с желтухой и асцитом - 1 раз в 48 ч.
Максимальная суточная доза составляет 1.2 г/сут.
С осторожностью применяют у пациентов с атеросклерозом сосудов головного мозга, нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией, судорожным синдромом неустановленной этиологии, с выраженными нарушениями функции печени.
В период лечения следует избегать ультрафиолетового излучения.
Возможно комбинированное применение пефлоксацина с бета-лактамными антибиотиками и рифампицином с целью профилактики развития резистентности бактерий к последним.
