Адалимумаб

Содержание

Русское название

Адалимумаб.

Английское название

adalimumab.

Латинское название вещества Адалимумаб

adalimumabum.

Брутто формула

C₆₄₂₈H₉₉₁₂N₁₆₉₄O₁₉₈₇S₄₆

Фармакологическая группа вещества Адалимумаб

Иммунодепрессанты.

Нозологическая классификация

• (L40.5) Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*,M09.0*);
• (M06.9) Ревматоидный артрит неуточненный;
• (M07.3) Другие псориатические артропатии (L40.5+);
• (M45) Анкилозирующий спондилит;

Код CAS

331731-18-1

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие: иммунодепрессивное..

Характеристика

Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело IgG1 человека, селективное к ФНО человека.

Адалимумаб был создан с использованием технологии фагового дисплея, в результате чего было получено антитело человека с вариабельными областями тяжелой и легкой цепей и константными областями человеческого IgG1:k. Адалимумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК клетками млекопитающих с последующей  очисткой и специфическими этапами инактивации и удаления вирусов.

Адалимумаб состоит из 1330 аминокислотных остатков.

Фармакология

Применение вещества Адалимумаб

Ревматоидный артрит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов, индукции значительного клинического ответа, ингибирования прогрессирования структурных изменений и улучшения физического функционирования у взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести.

Адалимумаб применяется в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими ЛС (DMARDs) (базисными противовоспалительными препаратами).

Ювенильный идиопатический артрит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита средней или тяжелой степени у пациентов в возрасте от 2 лет и старше.

Адалимумаб применяется в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов, ингибирования прогрессирования структурных изменений и улучшения физического функционирования у взрослых пациентов с активным псориатическим артритом.

Адалимумаб применяется в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими ЛС (DMARDs) (базисными противовоспалительными препаратами).

Анкилозирующий спондилит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов у взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом.

Болезнь Крона

Адалимумаб показан для лечения болезни Крона в стадии обострения средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов и детей от 6 лет и старше.

Язвенный колит

Адалимумаб показан для лечения язвенного колита в стадии обострения средней или тяжелой степени у взрослых пациентов и детей от 5 лет и старше.

Бляшечный псориаз

Адалимумаб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим бляшечным псориазом средней или тяжелой степени, которым показана системная терапия или фототерапия, а также при неадекватном ответе (отсутствии адекватного ответа) на стандартную системную терапию (когда другие системные методы лечения не подходят по медицинским показаниям; менее подходят с медицинской точки зрения). Адалимумаб следует назначать только пациентам, которые будут находиться под тщательным наблюдением и регулярно посещать врача [см. «Меры предосторожности»].

Гнойный гидраденит

Адалимумаб показан для лечения гнойного гидраденита средней или тяжелой степени тяжести у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

Увеит

Адалимумаб показан для лечения неинфекционного промежуточного (срединного), заднего увеита и панувеита у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Краткий обзор рисков

Имеющиеся данные, полученные в ходе клинических исследований применения адалимумаба во время беременности, не позволяют достоверно установить связь между адалимумабом и серьезными врожденными пороками развития. Клинические данные доступны в Организации по сбору информации о тератогенности препаратов (Organization of Teratology Information Specialists — OTIS)/Регистре MotherToBaby беременных женщин с ревматоидным артритом или пациентов с болезнью Крона, применявших адалимумаб во время беременности. Результаты регистра показали, что частота серьезных врожденных пороков развития при применении адалимумаба в I триместре беременности у беременных женщин с ревматоидным артритом или болезнью Крона составила 10%, а частота серьезных врожденных пороков развития в сопоставимой по заболеванию группе (когорте) сравнения — 7,5%. Отсутствие характерных серьезных врожденных пороков развития обнадеживает, а различия между группами, подвергавшимися воздействию, могли повлиять на возникновение врожденных пороков развития [см. Данные].

Адалимумаб активно проникает через плаценту в течение III триместра беременности и может оказывать влияние на иммунный ответ у младенцев, подвергавшихся воздействию внутриутробно (in utero) (см. Клинические соображения (Клиническая ценность). В исследовании перинатального развития эмбриона и плода, проведенном на яванских макаках, не наблюдалось никакого негативного влияния на плод или пороков развития плода при в/в введении адалимумаба в период органогенеза и на поздних сроках беременности в дозах, приблизительно в 373 раза превышающих МРДЧ 40 мг вводимую п/к, без метотрексата [см. Данные].

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Клинические соображения (Клиническая ценность)

Связанный с заболеванием риск для матери и эмбриона/плода. Согласно опубликованным данным, риск неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом или воспалительными заболеваниями кишечника связан с повышением активности заболевания. К неблагоприятным исходам беременности относятся преждевременные роды (до 37 нед беременности), дети с низкой массой тела при рождении (менее 2500 г) и дети с низкой, не соответствующей гестационному возрасту, массой тела при рождении.

Нежелательные явления у плода/новорожденного. По мере развития беременности повышается проникновение через плаценту моноклональных антител, причем наибольшее количество проникает в течение III триместра беременности [см. Данные]. Перед введением живых или живых аттенуированных вакцин младенцам, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно (in utero), следует оценить соотношение «польза/риск» (сопоставить риски и преимущества) [см. Меры предосторожности — Особые группы пациентов].

Данные

Данные, полученные у человека. В проспективном когортном реестре (регистре) воздействия на беременность (на беременных), проведенном OTIS/MotherToBaby на территории США и Канады в период с 2004 по 2016 год, сравнивался риск серьезных врожденных пороков развития у живорожденных младенцев у 221 женщины (69 — с ревматоидным артритом, 152 — с болезнью Крона), получавшей адалимумаб в течение I триместра беременности, и у 106 женщин (74 — с ревматоидным артритом, 32 — с болезнью Крона), не получавших адалимумаб.

Доля серьезных врожденных пороков развития среди живорожденных младенцев в когортах, получавших и не получавших лечение адалимумабом, составляла соответственно 10% (8,7% — для ревматоидного артрита, 10,5% — для болезни Крона) и 7,5% (6,8% — для ревматоидного артрита, 9,4% — для болезни Крона). Отсутствие характерных серьезных врожденных пороков развития обнадеживает, а различия между группами, подвергавшимися воздействию, могли повлиять на возникновение врожденных пороков развития. Данное исследование не может достоверно установить наличие связи между адалимумабом и серьезными врожденными пороками развития по причине методологических ограничений регистра, включая небольшой размер выборки, добровольный характер исследования и нерандомизированный дизайн.

В независимом клиническом исследовании, проведенном среди 10 беременных женщин с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших адалимумаб, концентрацию адалимумаба измеряли в сыворотке крови матери, а также в пуповинной крови (n = 10) и сыворотке крови младенцев (n = 8) в день рождения (в 1-й день жизни). Последняя доза адалимумаба была введена в диапазоне от 1 до 56 дней до родов. Концентрация адалимумаба составляла 0,16–19,7 мкг/мл в пуповинной крови, 4,28–17,7 мкг/мл в сыворотке крови младенцев и 0–16,1 мкг/мл в сыворотке крови матери. Во всех случаях, кроме одного, концентрация адалимумаба в пуповинной крови была выше по сравнению с таковой в сыворотке крови матери, что свидетельствует об активном проникновении адалимумаба через плаценту. Кроме того, у одного младенца концентрацию адалимумаба в сыворотке крови измеряли в каждом из следующих периодов: 6 нед (1,94 мкг/мл), 7 нед (1,31 мкг/мл), 8 нед (0,93 мкг/мл) и 11 нед (0,53 мкг/мл), что позволяет предположить, что адалимумаб может обнаруживаться в сыворотке крови младенцев, подвергавшихся воздействию внутриутробно (in utero), в течение как минимум 3 мес после рождения (с момента рождения).

Данные, полученные на животных. В исследовании перинатального развития эмбриона и плода беременные яванские макаки получали адалимумаб с 20-го по 97-й день беременности в дозах, в 373 раза превышающих экспозицию, достигаемую при МРДЧ без метотрексата (на основании сравнения AUC при в/в дозах для матери до 100 мг/кг/нед). Адалимумаб не оказывал негативного влияния на плод и не вызывал пороков развития.

Период грудного вскармливания

Краткий обзор рисков

Ограниченные литературные данные, полученные из сообщений о случаях заболевания, описывают присутствие адалимумаба в грудном молоке в дозах для младенцев от 0,1 до 1% от концентрации в сыворотке крови матери. Согласно опубликованным данным, системное воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, ожидается низким, поскольку адалимумаб является крупной молекулой и разрушается в ЖКТ. Однако последствия местного воздействия на ЖКТ неизвестны. Сообщений о неблагоприятном воздействии адалимумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и о влиянии на выработку молока не зарегистрировано. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в адалимумабе и любыми потенциальными неблагоприятными воздействиями адалимумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании

Ограничения к применению

Эффективность применения адалимумаба для лечения язвенного колита в стадии обострения средней или тяжелой степени не установлена у пациентов с потерей ответа на терапию ингибиторами (блокаторами) ФНО или с непереносимостью к ним

Противопоказания

Отсутствуют

Побочные действия вещества Адалимумаб

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота нежелательных явлений, наблюдаемая в клинических исследованиях одного ЛС, не может быть напрямую сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым при применении адалимумаба, были реакции в месте введения. В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте введения (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль или отек) развивались у 20% пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций в месте введения были описаны как легкие и, как правило, не требовали отмены терапии адалимумабом. Доля пациентов, прекративших лечение по причине возникновения нежелательных явлений в течение двойного слепого плацебо-контролируемого периода в клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом (т. е. в исследованиях RA-I, RA-II, RA-III и RA-IV), составила 7% для пациентов, получавших адалимумаб, и 4% — для пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению применения адалимумаба в этих исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом, были обострение клинических проявлений (0,7%), кожная сыпь (0,3%) и пневмония (0,3%).

Взаимодействие

Метотрексат

Применение адалимумаба изучали у пациентов с ревматоидным артритом, одновременно получающих сопутствующую терапию метотрексатом. Хотя метотрексат снижал кажущийся клиренс адалимумаба, имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы адалимумаба или метотрексата [см. «Фармакология»].

Биологические ЛС

В клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом наблюдался повышенный риск серьезных инфекций при одновременном применении ингибиторов  ФНО с анакинрой или абатацептом без дополнительных преимуществ; поэтому применение адалимумаба с абатацептом или анакинрой у пациентов с ревматоидным артритом не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Более высокая частота серьезных инфекций также наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб с последующей терапией ингибиторами  ФНО.

Недостаточно информации относительно одновременного применения адалимумаба и других биологических ЛС для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, бляшечного псориаза, гнойного гидраденита и увеита.

Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими болезнь-модифицирующими (модифицирующими течение заболевания) противоревматическими ЛС [DMARDs] (базисными противовоспалительными препаратами) (например, анакинра и абатацепт) или другими ингибиторами  ФНО не рекомендуется в связи с возможным повышением риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Живые вакцины

Следует избегать применения живых вакцин одновременно с применением адалимумаба (см. «Меры предосторожности»).

Субстраты цитохрома P450

При хроническом воспалении образование ферментов CYP450 может подавляться повышенными концентрациями цитокинов (например, ФНОα, ИЛ-6). Молекула, противодействующая активности цитокинов, такая как адалимумаб, может влиять на образование ферментов CYP450. После начала или прекращения терапии адалимумабом у пациентов, получающих лечение субстратами CYP450 с узким терапевтическим индексом, рекомендуется контролировать эффект (например, варфарина) или концентрацию ЛС в крови (например, циклоспорина или теофиллина), а индивидуальную дозу ЛС следует корректировать по мере необходимости.

Передозировка

В клинических исследованиях пациентам назначались дозы до 10 мг/кг без появления признаков дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных явлений или эффектов и незамедлительно начинать проведение соответствующей симптоматической терапии.

Меры предосторожности

Серьезные инфекции

Пациенты, получающие адалимумаб, подвержены повышенному риску развития серьезных инфекций, поражающих различные системы органов и с различной локализацией, которые могут привести к госпитализации или летальному исходу. При применении ингибиторов ФНО сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными, паразитарными или другими условно-патогенными микроорганизмами, включая аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, легионеллез, листериоз, пневмоцистоз  и туберкулез. У пациентов чаще наблюдалось диссеминированное, а не локализованное заболевание.

Одновременное применение ингибиторов  ФНО и абатацепта или анакинры было связано с повышенным риском развития серьезных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом; поэтому одновременное применение адалимумаба и данных биологических ЛС при лечении пациентов с ревматоидным артритом не рекомендуется.

Не следует начинать терапию адалимумабом у пациентов с активной инфекцией, включая местные инфекции.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше, пациенты с сопутствующими заболеваниями и/или пациенты, получающие сопутствующую терапию иммунодепрессантами (такими как кортикостероиды или метотрексат), могут подвергаться большему риску развития инфекции.

Следует сопоставить риски и преимущества лечения до начала терапии у пациентов:

- с хронической или рецидивирующей инфекцией;

- перенесших туберкулез;

- с оппортунистической инфекцией в анамнезе;

- проживающих или путешествующих в районах эндемического туберкулеза или эндемических микозов, таких как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз;

или же

- с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к инфекции.

Туберкулез

Сообщалось о случаях реактивации туберкулеза и новых эпизодах туберкулезной инфекции у пациентов, получающих адалимумаб, включая пациентов, которые ранее получали лечение от латентной или активной формы туберкулеза. Сообщения включали случаи туберкулеза легких и внелегочного (т.е. диссеминированного) туберкулеза. Перед началом применения адалимумаба и периодически во время терапии следует проводить обследование  пациентов на наличие факторов риска развития туберкулеза и проверять на наличие латентной инфекции.

Было показано, что лечение латентной формы туберкулезной инфекции до начала терапии ингибиторами  ФНО снижает риск реактивации туберкулеза во время терапии. Перед началом терапии адалимумабом следует провести оценку необходимости лечения латентной формы туберкулеза; следует считать, что наличие туберкулиновой папулы размером ≥5 мм является положительным результатом туберкулиновой кожной пробы, даже у пациентов, ранее вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (bacillus Calmette-Guerin) (БЦЖ).

Следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала применения адалимумаба у пациентов с латентной или активной формой туберкулеза в анамнезе, у которых невозможно подтвердить адекватный курс лечения, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на латентную форму туберкулеза, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции. Несмотря на профилактическое лечение туберкулеза, у пациентов, получавших адалимумаб, наблюдались случаи реактивации туберкулеза. Для принятия решения о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для конкретного пациента рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза.

Настоятельно рекомендуется учитывать риск туберкулезной инфекции при дифференциальной диагностике у пациентов, у которых развивается новый эпизод инфекции во время терапии адалимумабом, особенно у пациентов, которые ранее или недавно путешествовали в страны с высоким показателем распространения туберкулеза или имели тесный контакт с человеком с активной формой туберкулеза.

Мониторинг

Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после прекращения терапии адалимумабом, включая развитие туберкулеза у пациентов с отрицательным результатом теста на латентную форму туберкулезной инфекции до начала терапии. Во время терапии адалимумабом тесты на латентную форму туберкулезной инфекции могут давать ложноотрицательные результаты.

Следует прекратить применение адалимумаба, если у пациента развивается серьезная инфекция или сепсис. Если во время лечения адалимумабом у пациента развивается новый эпизод инфекции, за таким пациентом следует установить тщательное наблюдение, незамедлительно провести полное диагностическое обследование, соответствующее иммунодефицитному состоянию пациента, и начать соответствующую противомикробную терапию.

Инвазивные грибковые инфекции

Если у пациентов развивается серьезное системное заболевание, и они проживают или путешествуют в регионах, эндемичных по микозам, в дифференциальную диагностику следует включить инвазивную грибковую инфекцию. У некоторых пациентов с активной инфекцией результат анализа на антигены и антитела к гистоплазмозу может быть отрицательным. Во время проведения диагностического обследования следует рассмотреть целесообразность проведения эмпирической противогрибковой терапии, принимая во внимание как риски развития тяжелой грибковой инфекции, так и риски противогрибковой терапии. При лечении таких пациентов необходима консультация с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Злокачественные новообразования

Следует сопоставить  риски и преимущества терапии ингибиторами  ФНО, включая адалимумаб, до начала терапии у пациентов с подтвержденным злокачественным новообразованием, кроме успешно пролеченного немеланомного рака кожи (НМРК), или при рассмотрении вопроса о продолжении применения ингибиторов  ФНО у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование.

Злокачественные новообразования у взрослых

В периоды контролируемого лечения в клинических исследованиях некоторых ингибиторов  ФНО, включая адалимумаб, среди взрослых пациентов, получавших лечение ингибиторами  ФНО, наблюдалось больше случаев развития злокачественных новообразований по сравнению со взрослыми пациентами, получавшими терапию препаратом контроля. В периоды контролируемого лечения в 39 клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом, злокачественные новообразования, кроме немеланомного (базальноклеточного и плоскоклеточного) рака кожи, наблюдались с частотой  0,7 (0,48; 1,03) (95% ДИ) на 100 пациенто-лет среди 7973 пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с 0,7 (0,41; 1,17) на 100 пациенто-лет среди 4848 пациентов, получавших терапию препаратом контроля (медиана продолжительности лечения 4 мес для пациентов, получавших адалимумаб, и 4 мес для пациентов из группы контроля).

В 52 контролируемых и неконтролируемых (несравнительных) клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом наиболее часто наблюдаемыми злокачественными новообразованиями, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, являлись новообразования молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, легких и меланомы. Злокачественные новообразования у пациентов, получавших адалимумаб в периоды контролируемого и неконтролируемого лечения в исследованиях, были сходны по типу и количеству с таковыми, которые можно было бы ожидать в общей популяции США согласно базе данных программы SEER (с поправкой на возраст, пол и расу (SEER — Surveillance Epidemiology And End Results (program Of The National Cancer Institute) — Программа SEER — наблюдение, эпидемиология и исходы злокачественных новообразований.)

В контролируемых исследованиях других ингибиторов (блокаторов) ФНО у взрослых пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований (т.е. у пациентов с ХОБЛ со значительным стажем курения и у пациентов с гранулематозом Вегенера), получавших лечение циклофосфамидом, большая часть злокачественных новообразований возникала в группе лечения ингибиторами  ФНО по сравнению с контрольной группой.

Немеланомный рак кожи. В периоды контролируемого лечения в 39 клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом частота (95% ДИ) НМРК составляла 0,8 (0,52; 1,09) на 100 пациенто-лет среди пациентов, получавших адалимумаб, и 0,2 (0,10; 0,59) на 100 пациенто-лет среди пациентов из контрольной группы. Следует проводить обследование всех пациентов, и, в особенности, пациентов с предшествующей продолжительной терапией иммунодепрессантами в анамнезе или пациентов с псориазом, ранее получавших ПУВА-терапию, на наличие НМРК до и во время терапии адалимумабом.

Лимфома и лейкоз.В периоды контролируемого лечения в клинических исследованиях всех ингибиторов  ФНО у взрослых пациентов наблюдалось больше случаев возникновения лимфомы среди пациентов, получавших ингибиторы  ФНО, по сравнению с пациентами из контрольной группы. В периоды контролируемого лечения в 39 клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом наблюдалось 2 случая возникновения лимфомы среди 7973 пациентов, получавших адалимумаб по сравнению с 1 случаем среди 4848 пациентов из контрольной группы.

В 52 контролируемых и неконтролируемых (несравнительных) клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом с медианой продолжительности около 0,7 лет, включая 24605 пациентов и более 40215 пациенто-лет применения адалимумаба, наблюдаемая частота возникновения лимфомы составляла приблизительно 0,11 на 100 пациенто-лет. Это приблизительно в 3 раза выше по сравнению с ожидаемой частотой в общей популяции США согласно базе данных программы SEER (с поправкой на возраст, пол и расу). Частоту возникновения лимфомы в клинических исследованиях адалимумаба не следует сравнивать с частотой возникновения лимфомы в клинических исследованиях других ингибиторов  ФНО, и она не может отражать  частоту, наблюдаемую в более широкой популяции пациентов. Пациенты с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно с высокоактивным течением заболевания и/или длительным воздействием иммунодепрессивной терапии, могут иметь более высокий риск (в несколько раз) возникновения лимфомы по сравнению с населением в целом, даже в отсутствие терапии ингибиторами  ФНО.

В пострегистрационный период применения сообщалось о случаях острого и хронического лейкоза в связи с применением ингибиторов ФНО при ревматоидном артрите и других показаниях. Даже при отсутствии терапии ингибиторами ФНО пациенты с ревматоидным артритом могут подвергаться более высокому (приблизительно в 2 раза) риску развития лейкоза по сравнению с населением в целом.

Злокачественные новообразования у детей и молодых взрослых

Сообщалось о злокачественных новообразованиях, в т.ч. с летальным исходом, у детей, подростков и молодых взрослых, получавших терапию ингибиторами  ФНО (начало терапии в возрасте ≤18 лет), к которым относится и адалимумаб. Приблизительно в половине случаев наблюдались лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому. Остальные случаи представляли собой множество различных злокачественных новообразований и включали редкие злокачественные новообразования, обычно связанные с иммуносупрессией, и злокачественные новообразования, которые обычно не наблюдаются у детей и подростков. Злокачественные новообразования возникали с медианой терапии 30 мес (в среднем через 30 мес терапии) (диапазон — от 1 до 84 мес). Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами . О данных случаях сообщалось в пострегистрационный период применения; информация получена из различных источников, включая регистры и спонтанные пострегистрационные отчеты.

В пострегистрационный период наблюдались случаи гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы — редкого типа Т-клеточной лимфомы, у пациентов, получавших ингибиторы  ФНО, включая адалимумаб. Данные случаи имели очень агрессивное течение заболевания и приводили к летальному исходу. Большинство зарегистрированных случаев новообразований, вызванных применением ингибиторов ФНО, наблюдались у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, и большинство из них наблюдались у подростков и молодых взрослых мужского пола. Почти все эти пациенты одновременно с ингибитором  ФНО получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами азатиоприном или 6-меркаптопурином во время или до постановки диагноза. Неясно, связано ли возникновение гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы с применением ингибитора  ФНО или с применением ингибитора ФНО в комбинации с другими иммунодепрессантами . Следует тщательно взвесить потенциальный риск при применении комбинированного лечения азатиоприном или 6-меркаптопурином и адалимумабом.

Реакции гиперчувствительности

После применения адалимумаба сообщалось об анафилаксии и ангионевротическом отеке. При возникновении анафилактической или другой серьезной аллергической реакции следует немедленно прекратить применение адалимумаба и начать соответствующую терапию.

В клинических исследованиях адалимумаба наблюдались реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, анафилактоидная реакция, фиксированная лекарственная реакция, неспецифическая лекарственная реакция, крапивница).

Реактивация вируса гепатита B

Применение ингибиторов ФНО, включая адалимумаб, может повысить риск реактивации вируса гепатита B (HBV) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса. В некоторых случаях реактивация вируса гепатита B, возникающая на фоне терапии ингибиторами  ФНО, приводила к летальному исходу. В большинстве случаев такие сообщения поступали от пациентов, одновременно принимающих другие ЛС, подавляющие иммунную систему, что также могло способствовать реактивации вируса гепатита B. Перед началом терапии ингибиторами ФНО следует провести обследование пациентов, подверженных риску инфицирования вирусом гепатита B, на предмет наличия предшествующих признаков инфекции вируса гепатита B. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам, которые являются носителями вируса гепатита B. Недостаточно данных о безопасности или эффективности лечения пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, противовирусной терапией в сочетании с терапией ингибиторами  ФНО для предотвращения реактивации вируса гепатита B. Пациентов, которые являются носителями вируса гепатита B и нуждаются в лечении ингибиторами  ФНО, необходимо тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активной инфекции вируса гепатита B на протяжении всего курса терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. У пациентов, у которых развивается реактивация вируса гепатита B, применение адалимумаба следует прекратить и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением. Безопасность возобновления терапии ингибиторами  ФНО после достижения контроля над реактивацией вируса гепатита B неизвестна. Поэтому в такой ситуации следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о возобновлении терапии адалимумабом и тщательно наблюдать за пациентами.

Неврологические  нарушения

Применение ингибиторов  ФНО, включая адалимумаб, было связано с редкими случаями появления новых эпизодов или обострения клинических симптомов и/или рентгенографических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз и неврит зрительного нерва, и демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре (Guillain-Barre). Следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности применения адалимумаба у пациентов с уже существующими или недавно возникшими демиелинизирующими заболеваниями центральной или периферической нервной системы; при развитии любого из этих заболеваний применение адалимумаба следует прекратить.

Было показано, что существует связь между промежуточным увеитом и демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.

Гематологические нарушения

При применении ингибиторов ФНО редко сообщалось о панцитопении, включая апластическую анемию. При применении адалимумаба нежелательные явления со стороны системы кроветворения, включая значимую с медицинской точки зрения цитопению  (например, тромбоцитопению, лейкопению), отмечались нечасто. Причинно-следственная связь данных событий  с адалимумабом остается неясной. Следует рекомендовать пациентам незамедлительно обращаться к врачу, если во время терапии адалимумабом развиваются признаки и симптомы, указывающие на патологические изменения клеточного состава крови или инфекцию (например, устойчивая  лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность). У пациентов с подтвержденными значительными гематологическими отклонениями следует рассмотреть возможность прекращения терапии адалимумабом.

Повышенный риск развития инфекций при одновременном применении с анакинрой

Одновременное применение анакинры (антагониста ИЛ-1) и другого ингибитора ФНО ассоциировалось с большей долей серьезных инфекций и нейтропении и не имело дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией ингибитором ФНО у пациентов с ревматоидным артритом. Поэтому совместное применение адалимумаба и анакинры не рекомендуется.

Сердечная недостаточность

Сообщалось о новых эпизодах и случаях ухудшения застойной сердечной недостаточности при применении ингибиторов  ФНО. Случаи ухудшения застойной сердечной недостаточности также наблюдались при применении адалимумаба. Официальных исследований адалимумаба у пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводилось; однако в клинических исследованиях другого ингибитора  ФНО наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов с сердечной недостаточностью при применении адалимумаба.

Аутоиммунные реакции

Применение адалимумаба может привести к образованию аутоиммунных антител  и, в редких случаях, к развитию волчаночноподобного синдрома. Если после начала терапии адалимумабом у пациента развиваются симптомы, указывающие на волчаночноподобный синдром, терапию следует прекратить.

Иммунизации

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом не наблюдалось различий в образовании противопневмококковых антител между группами лечения адалимумабом и плацебо, при одновременном введении пневмококковой полисахаридной вакцины и вакцины против гриппа с адалимумабом. В группах лечения адалимумабом и плацебо у одинакового числа пациентов развился защитный уровень противогриппозных антител; однако совокупные титры антигенов гриппа были умеренно ниже у пациентов, получавших адалимумаб. Клиническая значимость данного явления неизвестна. Пациентам, получающим терапию адалимумабом, можно проводить одновременную вакцинацию, за исключением живых вакцин. Нет данных о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих адалимумаб.

Рекомендуется, по возможности, провести детям все профилактические прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации до начала терапии адалимумабом. Пациентам, получающим терапию адалимумабом, можно проводить одновременную вакцинацию, за исключением живых вакцин.

Безопасность применения живых или живых аттенуированных вакцин у младенцев, подвергшихся внутриутробному (in utero) воздействию адалимумаба, неизвестна. Перед вакцинацией (живой или живой аттенуированной вакциной) младенцев, подвергшихся воздействию адалимумаба, следует оценить соотношение «польза/риск».

Повышенный риск развития инфекций при одновременном применении с абатацептом

В контролируемых исследованиях одновременное применение ингибиторов  ФНО и абатацепта ассоциировалось с большей долей серьезных инфекций по сравнению с монотерапией ингибитором  ФНО; комбинированная терапия по сравнению с монотерапией ингибитором  ФНО не продемонстрировала улучшения клинической эффективности при лечении ревматоидного артрита. Таким образом, одновременное применение абатацепта с ингибиторами  ФНО, включая адалимумаб, не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность адалимумаба были установлены для:

- уменьшения признаков и симптомов активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита средней и тяжелой степени тяжести у детей 2 лет и старше;

- лечения активной болезни Крона средней и тяжелой степени тяжести у детей 6 лет и старше;

- лечения активного язвенного колита средней и тяжелой степени тяжести у детей 5 лет и старше;

- лечения гнойного гидраденита средней и тяжелой степени тяжести у подростков 12 лет и старше;

- лечения неинфекционного промежуточного (срединного), заднего увеита и панувеита у детей 2 лет и старше.

В связи со способностью ингибировать ФНОα, адалимумаб, применяемый во время беременности, может оказывать негативное влияние на иммунный ответ у новорожденного и ребенка, подвергавшегося его воздействию внутриутробно (in utero). Данные, полученные от 8 младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию адалимумаба, свидетельствуют о том, что адалимумаб проникает через плаценту (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Клиническое значение повышенных концентраций адалимумаба у младенцев неизвестно.

Безопасность применения живых или живых аттенуированных вакцин у младенцев неизвестна. Перед вакцинацией (живой или живой аттенуированной вакциной) младенцев, подвергшихся воздействию адалимумаба, следует оценить соотношение «польза/риск» (сопоставить риски и преимущества).

В пострегистрационный период наблюдались случаи гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и других злокачественных новообразований, в некоторых случаях с летальным исходом, у детей, подростков и молодых взрослых, получавших терапию ингибиторами ФНО, включая адалимумаб.

Ювенильный идиопатический артрит. В исследовании JIA-I было показано, что адалимумаб уменьшает признаки и симптомы активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от 4-х до 17 лет (см. «Фармакология» — Клинические исследования). В исследовании JIA-II профиль безопасности у детей от 2 до <4 лет был аналогичен таковому у детей от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (см. «Побочные действия»). Применение адалимумаба у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте до 2 лет или с массой тела менее 10 кг не изучалось.

Безопасность адалимумаба у детей, принимавших участие в исследованиях полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, в целом была сходна с таковой у взрослых пациентов, за некоторыми исключениями.

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с ювенильным идиопатическим артритом до 2 лет не установлены.

Болезнь Крона у детей. Безопасность и эффективность адалимумаба для лечения активной болезни Крона средней и тяжелой степени были установлены у детей 6 лет и старше. Применение адалимумаба по данному показанию подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, а также данными дополнительного рандомизированного двойного слепого клинического исследования сравнения концентраций двух доз адалимумаба продолжительностью 52 нед с участием 192 детей в возрасте от 6 до 17 лет (см. «Побочные действия», «Фармакология» Клинические исследования). Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 6 до 17 лет был аналогичен таковому у взрослых.

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с болезнью Крона до 6 лет не установлены.

Язвенный колит у детей. Безопасность и эффективность адалимумаба для лечения активного язвенного колита средней и тяжелой степени тяжести были установлены у детей в возрасте 5 лет и старше. Применение адалимумаба по данному показанию подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, а также данными дополнительного рандомизированного двойного слепого клинического исследования сравнения концентраций двух доз адалимумаба продолжительностью 52 нед с участием 93 детей в возрасте от 5 до 17 лет 9см.  «Побочные действия», «Фармакология» — Клинические исследования). Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 5 до 17 лет был аналогичен таковому у взрослых.

Эффективность адалимумаба не установлена у пациентов с потерей ответа или с непереносимостью ингибиторов  ФНО.

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с язвенным колитом в возрасте до 5 лет не установлены.

Увеит у детей. Безопасность и эффективность адалимумаба для лечения неинфекционного увеита были установлены у детей в возрасте 2 лет и старше. Применение адалимумаба подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований адалимумаба у взрослых и рандомизированного 2 : 1 контролируемого клинического исследования с участием 90 детей.

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей до 2 лет с увеитом не установлены.

Гнойный гидраденит у подростков. Применение адалимумаба для лечения гнойного гидраденита у подростков 12 лет и старше подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований адалимумаба у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом. Дополнительное популяционное фармакокинетическое моделирование и симуляция показали, что дозирование адалимумаба в зависимости от массы тела у подростков в возрасте 12 лет и старше может обеспечить, в целом, воздействие аналогичное таковому у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом. Течение гнойного гидраденита в достаточной степени сходно у взрослых и подростков, что позволяет экстраполировать данные от взрослых к подросткам. Рекомендуемая доза для подростков в возрасте 12 лет и старше подбирается в зависимости от массы тела.

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с гнойным гидраденитом младше 12 лет не установлены.

Пожилой возраст

В клинических исследованиях RA-I–IV адалимумаб получали в общей сложности 519 пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 65 лет и старше, включая 107 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в эффективности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Частота серьезных инфекций и злокачественных новообразований среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших адалимумаб, была выше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Следует оценить соотношение «польза/риск» (сопоставить риски и преимущества) при применении адалимумаба у пациентов в возрасте 65 лет и старше. У пациентов, получающих терапию адалимумабом, следует тщательно следить за развитием инфекций или злокачественных новообразований.

Способ применения и дозы

Доза адалимумаба и продолжительность лечения подбираются индивидуально и зависят от вида заболевания, степени тяжести и клинических особенностей.