14 043 руб.
24 095 руб.
Содержание
Русское название
Английское название
Denosumab.
Латинское название вещества Деносумаб
Denosumabum (род. Denosumabi).
Брутто формула
C6404H9912N1724O2004S50
Фармакологическая группа вещества Деносумаб
Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани.
Нозологическая классификация
- (M81.0) Постменопаузный остеопороз;
- (M81.4) Лекарственный остеопороз;
Код CAS
615258-40-7
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие: корректирующее метаболизм костной и хрящевой ткани.
Фармакология
Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к RANKL (лиганд к рецептору RANK), и тем самым препятствует активации этих рецепторов RANK на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение связывания лиганда RANK с рецептором RANK ингибирует созревание, функционирование и выживаемость остеокластов, что уменьшает костную резорбцию в кортикальном и губчатом слое кости.
Терапия препаратом приводила к быстрому снижению скорости ремоделирования костной ткани, достигая минимальных (снижение на 85%) показателей концентрации маркера резорбции костной ткани — сывороточных С-телопептидов (СТХ) I типа в течение 3 дней. Снижение концентрации СТХ сохранялось в интервале между введениями препарата. В конце каждого интервала дозирования степень снижения концентрации СТХ частично нивелировалась приблизительно до ≥45% по сравнению с максимальным снижением концентрации СТХ ≥87% (диапазон — 45–80%), что отражает обратимость эффектов препарата в отношении костного метаболизма при снижении концентрации препарата в сыворотке. Эти эффекты сохранялись на протяжении всего периода терапии. Концентрации маркеров костной резорбции обычно достигали исходных значений, наблюдавшихся до начала терапии, в течение 9 мес после введения последней дозы препарата. После возобновления терапии препаратом степень снижения концентрации СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
Всасывание. После п/к введения в дозе 1 мг/кг, приблизительно соответствующей зарегистрированной дозе 60 мг, значения AUC составили 78% по сравнению с в/в введением препарата в той же дозе. При п/к введении препарата в дозе 60 мг Cmax деносумаба в сыворотке крови составляла 6 мкг/мл (диапазон — 1–17 мкг/мл) и достигалась в течение 10 дней (диапазон — 2–28 дней).
Метаболизм. Деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов в виде нативного Ig, и элиминация с помощью печеночных метаболических механизмов маловероятна. Поэтому предполагается, что выведение препарата происходит стандартными путями расщепления Ig, результатом которых является распад до малых пептидов и отдельных аминокислот.
Выведение. После достижения Cmax деносумаба в сыворотке крови концентрация препарата снижается с T1/2 26 дней (размах вариации — 6–52 дня) в течение 3 мес (диапазон — 1,5–4,5 мес). У 53% пациентов через 6 мес после введения последней дозы деносумаба его концентрация в крови не поддавалась количественному определению. Не наблюдалось кумулирования препарата или изменения параметров фармакокинетики с течением времени при п/к многократном введении деносумаба в дозе 60 мг в течение 6 мес. Продукция связывающих антител к деносумабу, аналогичная как у мужчин, так и у женщин, не оказывала влияния на параметры фармакокинетики деносумаба. Возраст (28–87 лет), раса и стадия заболевания (низкая костная масса, остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не оказывают значительного влияния на параметры фармакокинетики деносумаба. Наблюдалась тенденция к снижению экспозиции препарата (AUC и Cmax) с повышением массы тела. Однако данная тенденция не расценивалась как клинически значимая, поскольку фармакодинамические эффекты (оценка которых осуществлялась по значениям концентраций маркеров метаболизма костной ткани и повышения МПКТ) были аналогичны в широком диапазоне значений массы тела.
Линейность фармакокинетики. В исследованиях применения деносумаба в различных дозах была продемонстрирована нелинейная дозозависимая фармакокинетика, со снижением клиренса препарата при увеличении дозы или концентрации; однако приблизительно дозопропорциональное увеличение экспозиции наблюдалось при применении доз 60 мг и выше.
Отдельные группы пациентов
Дети. Фармакокинетика препарата у детей не оценивалась.
Почечная недостаточность. В исследовании у 55 пациентов с различной степенью тяжести почечной дисфункции, включая пациентов, получавших диализную терапию, было показано, что степень выраженности почечной недостаточности не влияла на параметры фармакокинетики деносумаба.
Печеночная недостаточность. Не проводилось специальных исследований у пациентов с печеночной недостаточностью. Как правило, моноклональные антитела не выводятся при помощи печеночных метаболических механизмов. Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает влияния на параметры фармакокинетики деносумаба.
Применение вещества Деносумаб
лечение постменопаузного остеопороза и остеопороза у мужчин при повышенном риске переломов. У женщин в постменопаузе значительно снижает риск вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедра;
лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, при повышенном риске переломов. У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормондепривационную терапию, Пролиа® значительно снижает риск вертебральных переломов;
лечение потери костной массы, связанной с длительной терапией системными глюкокортикоидами, у взрослых пациентов при повышенном риске переломов.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении деносумаба в период беременности ограничены. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. Препарат не следует применять в период беременности и репродуктивном периоде у женщин, не использующих контрацептивы. Женщинам рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии и минимум 5 мес после завершения терапии препаратом. Любые эффекты препарата, вероятно, будут более выражены в течение II и III триместров беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плаценту, и степень их проникновения линейно возрастает по мере увеличения срока беременности, а наибольшие значения отмечаются в течение III триместра.
Неизвестно, проникает ли деносумаб в грудное молоко. В исследованиях на генетически модифицированных мышах с выключенным геном RANKL («нокаутные мыши») было показано, что отсутствие RANKL (мишени деносумаба; см. «Фармакодинамика») в период беременности может оказывать влияние на созревание молочных желез, приводя к нарушению лактации в послеродовом периоде. Решение о необходимости прекращения грудного кормления или прекращения терапии препаратом следует принимать с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы терапии для матери.
Влияние на фертильность. Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали прямого или косвенного негативного влияния препарата на фертильность.
Противопоказания
гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
гипокальциемия (см. «Особые указания»);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет.
Побочные действия вещества Деносумаб
Заключение по профилю безопасности препарата
К наиболее частым побочным действиям (отмечавшимися более чем у одного из 10 пациентов) относятся скелетно-мышечные боли и боли в конечностях. Сообщалось о нечастых случаях воспаления подкожно-жировой клетчатки и редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломах бедренной кости (см. «Особые указания» и «Описание отдельных нежелательных реакций»).
Табличный перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях II и III фазы у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получавших гормондепривационную терапию, а также спонтанные сообщения, представлены в таблице ниже. Нежелательные реакции представлены согласно классификации (см. таблицу): очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто —≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000.
Таблица
Нежелательные реакции, отмечавшиеся у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком предстательной железы, получавших гормондепривационную терапию
| Класс системы органов по классификации MedDRA | Частота | Нежелательная реакция |
| Инфекции и инвазии | Часто | Инфекции мочевыводящих путей |
| Часто | Инфекции верхних дыхательных путей | |
| Нечасто | Дивертикулит1 | |
| Нечасто | Воспаление подкожно-жировой клетчатки1 | |
| Нечасто | Инфекции уха | |
| Со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности1 |
| Редко | Анафилактическая реакция1 | |
| Со стороны обмена веществ и питания | Редко | Гипокальциемия1 |
| Со стороны нервной системы | Часто | Ишиас |
| Со стороны ЖКТ | Часто | Запор |
| Часто |
Дискомфорт в животе |
|
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Сыпь |
| Часто | Экзема | |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | Очень часто | Боль в конечностях |
| Очень часто | Скелетно-мышечная боль1 | |
| Редко | Остеонекроз челюсти (ОНЧ)1 | |
| Редко | Атипичный перелом бедренной кости1 | |
| Нечасто | Множественные переломы позвоночника (МПП) вследствие отмены лечения препаратом 1 | |
| Неизвестно | Остеонекроз наружного слухового прохода2 |
Взаимодействие
В исследовании лекарственного взаимодействия препарат Пролиа® не оказывал влияния на параметры фармакокинетики мидазолама, который метаболизируется изоферментом CYP3A4. Это означает, что препарат Пролиа® не должен оказывать влияние на параметры фармакокинетики ЛС, метаболизирующихся с участием CYP3A4.
Отсутствуют клинические данные о совместном применении деносумаба и ЗГТ эстрогенами, вероятность данного фармакодинамического взаимодействия расценивается как низкая. У женщин с постменопаузным остеопорозом предшествующая терапия алендроновой кислотой не оказывала влияния на параметры фармакокинетики и фармакодинамики деносумаба согласно данным переходного исследования (с алендроновой кислоты на деносумаб).
Фармацевтическая несовместимость. В связи с отсутствием результатов исследований по совместимости данный препарат не следует применять с другими ЛС.
Передозировка
Не регистрировалось случаев передозировки в клинических исследованиях.
В клинических исследованиях деносумаб вводился в дозах до 180 мг, каждые 4 нед (суммарная доза в течение 6 мес — до 1080 мг), при этом дополнительных нежелательных реакций не наблюдалось.
Меры предосторожности
Гипокальциемия. Важно выявить пациентов с риском развития гипокальциемии. Гипокальциемия должна быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах до начала терапии. Рекомендуется мониторинг концентрации кальция перед введением каждой дозы препарата у пациентов, предрасположенных к развитию гипокальциемии, в течение 2 нед после введения первой дозы. При развитии симптомов гипокальциемии в течение курса терапии (см. «Побочные действия»), необходимо оценить концентрацию кальция в крови. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать при появлении симптомов, указывающих на гипокальциемию. В постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии (см. «Побочные действия») которые чаще всего регистрировались в течение первых недель после начала терапии, однако их развитие возможно и в более поздние сроки. Одновременная терапия ГКС является дополнительным фактором риска развития гипокальциемии.
Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (имеющие Cl креатинина <30 мл/мин) или получающих диализ существует повышенный риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего увеличения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Данным пациентам особенно важно принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах, а также проводить регулярный мониторинг концентрации кальция в крови (см. выше).
Инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки. У пациентов, получающих препарат, возможно развитие кожных инфекций и воспаления подкожно-жировой клетчатки, требующих госпитализации (см. «Побочные действия»). Пациентам следует сообщить о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов воспаления подкожно-жировой клетчатки.
ОНЧ. Были зарегистрированы редкие случаи ОНЧ у пациентов, получавших препарат для лечения остеопороза (см. «Побочные действия»). Необходимо отложить начало терапии/проведение нового курса терапии у пациентов с незажившими открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом у пациентов с наличием сопутствующих факторов риска необходимо проведение стоматологического обследования и превентивных стоматологических мероприятий, а также индивидуальная оценка соотношения пользы и рисков терапии деносумабом. При оценке индивидуального риска развития ОНЧ у пациента необходимо учитывать следующие факторы риска:
- активность лекарственного препарата, ингибирующего резорбцию костной ткани (увеличение риска для сильнодействующих препаратов);
- способ введения (увеличение риска при парентеральном введении) и суммарная доза антирезорбтивной терапии;
- злокачественные опухоли, сопутствующая патология (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение;
- сопутствующая терапия (кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия области головы и шеи);
- недостаточная гигиена полости рта, болезни пародонта, плохо подобранные зубные протезы, наличие стоматологических заболеваний в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, экстракция зубов).
Во время лечения деносумабом всем пациентам следует поддерживать надлежащую гигиену полости рта, проходить регулярные стоматологические осмотры, а также немедленно сообщать о любых нежелательных симптомах со стороны ротовой полости, таких как подвижность зубов, боль, отек, незаживающие поражения слизистой или наличие выделений. В процессе терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки; необходимо избегать выполнения данных процедур непосредственно перед введением и/или сразу после введения препарата.
План лечения пациентов с ОНЧ должен быть разработан совместно с лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения данной патологии. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии до разрешения данного состояния и устранения факторов риска во всех случаях, когда это возможно.
Остеонекроз наружного слухового канала. На фоне терапии деносумабом отмечались случаи остеонекроза наружного слухового прохода. Возможными факторами риска данного состояния являются применение стероидов и химиотерапия, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. Возможность развития остеонекроза наружного слухового канала следует рассматривать у пациентов, принимающих деносумаб, у которых имеются симптомы со стороны уха, включая хронические инфекции уха.
Атипичные переломы бедра. Атипичные переломы бедренной кости отмечались у пациентов, принимающих (см. «Побочные действия»). Атипичные переломы бедренной кости могут возникать при небольших травмах или отсутствии травм в подвертельной или диафизарной проксимальной части бедренной кости. На рентгенологических снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедренной кости также сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, недостаток витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, ГКС, ингибиторы протонной помпы). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, связанные с приемом бисфосфонатов, часто имеют двусторонний характер; поэтому у пациентов, получающих терапию деносумабом, при выявлении перелома бедренной кости, необходимо обследование бедра с противоположной стороны. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы и риска. Во время лечения пациентов следует предупредить о необходимости информирования о новых или необычных болях в области бедренной кости, тазобедренной кости или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на наличие неполных переломов бедренной кости.
МПП вследствие отмены лечения препаратом, в особенности у пациентов с переломами позвоночника в анамнезе. Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя прерывать терапию препаратом без консультации с лечащим врачом. Перед отменой лечения препаратом необходимо провести индивидуальную оценку соотношения польза/риск. В случае отмены лечения препаратом необходимо рассмотреть перевод на альтернативную антирезорбтивную терапию.
Длительная антирезорбтивная терапия. Длительная антирезорбтивная терапия (как деносумабом, так и бисфосфонатами) может способствовать повышению риска развития таких осложнений, как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие выраженного подавления процессов ремоделирования кости (см. «Способ применения и дозы»).
Одновременное применение других ЛС, содержащих деносумаб. Пациенты, получающие терапию препаратом, не должны получать одновременно другие содержащие деносумаб лекарственные препараты (для профилактики осложнений со стороны костной ткани у взрослых с сóлидными опухолями, метастазирующими в кость).
Сухой натуральный каучук. Колпачок иглы предварительно заполненного шприца содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
Предупреждения в отношении вспомогательных веществ. Данный препарат содержит 47 мг сорбитола в 1 мл раствора. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного применения препаратов, содержащих сорбитол (или фруктозу), а также поступления сорбитола (или фруктозы) с пищей. Данный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 60 мг, т.е. может расцениваться как несодержащий натрия.
Особые меры предосторожности при применении и утилизации. Перед введением следует оценить раствор на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении, наличии взвешенных частиц или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует довести препарат до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Любое количество неиспользованного препарата или неиспользованных материалов должно быть утилизировано в соответствии с надлежащими требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось.
Способ применения и дозы
П/к. Введение препарата должно осуществляться лицом, обученным технике выполнения инъекции. Особые меры предосторожности при применении и утилизации — см. «Особые указания».
Доза. Рекомендуемая доза препарата составляет 60 мг, которая вводится путем п/к инъекции 1 раз в 6 мес в бедро, живот или плечо. Во время курса лечения необходимо принимать препараты кальция и витамина D в адекватных дозах (см. «Особые указания»). Оптимальная длительность терапии остеопороза антирезорбтивными препаратами (деносумаб и бисфосфонаты) не установлена. Необходимость продолжения терапии периодически должна переоцениваться с учетом пользы и потенциальных рисков применения деносумаба у каждого конкретного пациента, и в частности через 5 лет и более после начала применения препарата (см. «Особые указания»).
Особые группы пациентов
Дети. Применение препарата у детей (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность препарата у данной возрастной группы пациентов не установлены. Ингибирование лиганда RANK/RANK (RANKL) в исследованиях на животных ассоциировалось с ингибированием роста костей и отсутствием прорезывания зубов.
Пожилые пациенты (в возрасте ≥65 лет). Коррекции дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.
Нарушение функции почек. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек (рекомендации по мониторингу концентрации кальция — см. «Особые указания»). Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин) и получающих длительную терапию системными глюкокортикоидами.
Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность использования деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не установлены (см. «Фармакокинетика»).
Товары с действующим веществом Деносумаб в нашей интернет-аптеке
