Пэгаспаргаза является результатом ковалентного связывания нативной L-аспарагиназы, синтезируемой микроорганизмом E.Coli, с монометоксиполиэтиленгликолем. Механизм действия пэгаспаргазы не отличается от такового нативной L-аспарагиназы и заключается в ферментативном разрушении аминокислоты L-аспарагин, находящейся в плазме крови. Считается, что для опухолевых лимфобластов, в отличие от здоровых клеток, эта аминокислота является незаменимой, т.к. они не способны синтезировать L-аспарагин, необходимый для их нормальной жизнедеятельности. Разрушение пэгаспаргазой аминокислоты L-аспарагин в плазме крови приводит к дефициту L-аспарагина в опухолевых лимфобластах, вызывает нарушение синтеза белка и гибель опухолевых клеток.
Фармакокинетика
Cmax пэгаспаргазы в плазме крови после в/в введения коррелирует с введенной дозой. Vd эквивалентен объему плазмы. T1/2 пэгаспаргазы в плазме крови составляет (5,73±3,24) дня и достоверно дольше T1/2 нативной аспарагиназы — (1,28±0,35) дня. По окончании часовой в/в инфузии пэгаспаргазы аминокислота L-аспарагин в плазме крови не обнаруживается, при этом доступные для определения значения L-аспарагиназы сохраняются в плазме в течение как минимум 15 дней после первого введения пэгаспаргазы.
Применение вещества Пэгаспаргаза
Пэгаспаргазу применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для реиндукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых при развитии у них гиперчувствительности к нативным формам L-аспарагиназы.
Противопоказания
Панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе; серьезные геморрагические осложнения, связанные с терапией L-аспарагиназой, в анамнезе; тяжелые аллергические реакции на пэгаспаргазу в анамнезе (генерализованная крапивница, бронхоспазм, отек гортани, снижение АД) или другие тяжелые побочные реакции на пэгаспаргазу; беременность и период кормления грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение противопоказано во время беременности и в период кормления грудью.
Неизвестно, проникает ли пэгаспаргаза в грудное молоко, поэтому при необходимости проведения терапии препаратом перед началом лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.
Побочные действия вещества Пэгаспаргаза
Препарат содержит чужеродный для организма белок и может вызывать иммунологические реакции. Кроме того, применение аспарагиназы может приводить к нарушениям в органах и системах организма, в которых осуществляется интенсивный синтез белков (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку пэгаспаргаза обычно используется в комбинации с другими ЛС, часто бывает трудно определить причинно-следственную связь между применением препарата и той или иной побочной реакцией.
Побочные эффекты пэгаспаргазы в значительной степени коррелируют с побочными эффектами аспарагиназы. В связи с этим по соображениям безопасности в число приводимых ниже побочных эффектов включены эффекты, не наблюдавшиеся до настоящего времени при применении пэгаспаргазы, но имевшие место при использовании аспарагиназы. Для обозначения частоты возникновения приводимых далее побочных эффектов используются следующие градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не может быть оценена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Изменение лабораторных показателей: часто — повышение концентрации амилазы в крови.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — миелосупрессия всех трех ростков гемопоэза от легкой до средней степени тяжести; нарушения свертываемости крови вследствие изменений в процессах синтеза белков; кровотечения, ДВС-синдром, тромбозы. Приблизительно половина случаев серьезных кровотечений и тромбозов наблюдается в сосудах головного мозга и может приводить к развитию таких нарушений, как инсульт, судороги, головная боль, потеря сознания; очень редко — гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: часто — нарушение функций ЦНС: возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, сонливость (нарушения сознания средней тяжести); нарушение показателей ЭЭГ (снижение активности альфа-волн, увеличение активности тета- и дельта-волн), возможно вследствие гипераммониемии; редко — могут развиваться судороги и тяжелые нарушения сознания, включая кому; синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии; очень редко — тремор пальцев.
Со стороны ЖКТ: очень часто — желудочно-кишечные расстройства от легкой до средней степени тяжести, такие как анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в области живота, диарея, снижение массы тела; часто — острый панкреатит, нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся диареей; нечасто — паротит; редко — геморрагический или некротический панкреатит; очень редко — псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с летальным исходом, панкреатит с сопутствующим острым паротитом.
Со стороны мочеполовой системы: редко — острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — аллергические реакции; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны эндокринной системы: часто — нарушение эндокринной функции поджелудочной железы, сопровождающееся диабетическим кетоацидозом; гиперосмолярная гипергликемия; очень редко — транзиторный вторичный гипотиреоз, снижение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, гипопаратиреоз; очень часто — изменения концентрации липидов крови (повышение или снижение концентрации Хс, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации ЛПОНП и снижение концентрации ЛПНП, повышение активности липопротеиновой липазы); в большинстве случаев данные метаболические нарушения не сопровождаются клиническими проявлениями.
Дозонезависимое повышение концентрации мочевины крови, почти всегда вследствие внепочечных нарушений метаболизма.
Нечасто — гиперурикемия, гипераммониемия.
Инфекции и инвазии: частота не может быть оценена — развитие инфекций.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — боль в месте инъекции, отек; часто — повышение температуры тела, болевой синдром (боль в спине, суставах, абдоминальной области); редко — жизнеугрожающая гиперпирексия.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (местная эритема, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, гипертермия, миалгия, диспноэ), бронхоспазм, тахикардия, снижение АД, анафилактический шок.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — изменения активности печеночных ферментов (включая дозонезависимое повышение активности ЩФ, сывороточных трансаминаз, ЛДГ, концентрации сывороточного билирубина), жировая инфильтрация печени, гипоальбуминемия, которая может привести к развитию комплекса симптомов, включая отеки; редко — холестаз, желтуха, некроз клеток печени и печеночная недостаточность с потенциально возможным летальным исходом.
Взаимодействие
Снижение пэгаспаргазой концентрации сывороточных белков может повысить токсичность других лекарств, связывающихся с сывороточным белком.
Кроме того, за счет угнетения синтеза белка и репликации клеток, пэгаспаргаза может влиять на действие таких препаратов, как метотрексат, фармакотерапевтический эффект которого связан с клеточной репликацией.
Пэгаспаргаза может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени. Пэгаспаргаза может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, особенно в печени.
Применение пэгаспаргазы может вызывать изменение концентрации факторов свертывания крови, что, в свою очередь, способно приводить к увеличению риска кровотечений и/или тромбозов. Поэтому необходимо проявлять осторожность при применении пэгаспаргазы совместно с ЛС, влияющими на свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов, такими как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, НПВС.
Применение винкристина одновременно или непосредственно перед введением пэгаспаргазы может приводить к увеличению токсичности и повышает риск анафилактических реакций.
Применение преднизолона совместно с пэгаспаргазой может повышать риск нарушений в системе свертывания крови (включая снижение концентрации фибриногена и антитромбина III в сыворотке крови).
Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать с пэгаспаргазой различным образом: предшествующее введение этих препаратов может синергично усилить эффект пэгаспаргазы; введение метотрексата и цитарабина после пэгаспаргазы может антагонистически ослаблять ее действие.
Вакцинация живыми вакцинами при ее проведении на фоне комбинированной химиотерапии повышает риск развития серьезных инфекций, в т.ч. из-за влияния самого заболевания. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 мес после завершения курса противоопухолевого лечения.
В период лечения пэгаспаргазой следует избегать употребления алкоголя.
Передозировка
Антидот для пэгаспаргазы неизвестен. Анафилактические реакции требуют немедленного введения эпинефрина, ГКС, антигистаминных средств и применения кислорода.
3 пациента получили по 10000 МЕ/м2 пэгаспаргазы в/в капельно. У одного из них отмечалось небольшое повышение сывороточных трансаминаз печени, у другого через 10 мин после начала инфузии появилась сыпь, которая прошла после замедления скорости инфузии и назначения антигистаминных средств. У третьего пациента побочных эффектов не было.
Содержание
Русское название
Характеристика
Пэгаспаргаза является результатом ковалентного связывания нативной L-аспарагиназы, синтезируемой микроорганизмом E.Coli, с монометоксиполиэтиленгликолем. Механизм действия пэгаспаргазы не отличается от такового нативной L-аспарагиназы и заключается в ферментативном разрушении аминокислоты L-аспарагин, находящейся в плазме крови. Считается, что для опухолевых лимфобластов, в отличие от здоровых клеток, эта аминокислота является незаменимой, т.к. они не способны синтезировать L-аспарагин, необходимый для их нормальной жизнедеятельности. Разрушение пэгаспаргазой аминокислоты L-аспарагин в плазме крови приводит к дефициту L-аспарагина в опухолевых лимфобластах, вызывает нарушение синтеза белка и гибель опухолевых клеток.
Фармакокинетика
Cmax пэгаспаргазы в плазме крови после в/в введения коррелирует с введенной дозой. Vd эквивалентен объему плазмы. T1/2 пэгаспаргазы в плазме крови составляет (5,73±3,24) дня и достоверно дольше T1/2 нативной аспарагиназы — (1,28±0,35) дня. По окончании часовой в/в инфузии пэгаспаргазы аминокислота L-аспарагин в плазме крови не обнаруживается, при этом доступные для определения значения L-аспарагиназы сохраняются в плазме в течение как минимум 15 дней после первого введения пэгаспаргазы.
Применение вещества Пэгаспаргаза
Пэгаспаргазу применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для реиндукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых при развитии у них гиперчувствительности к нативным формам L-аспарагиназы.
Противопоказания
Панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе; серьезные геморрагические осложнения, связанные с терапией L-аспарагиназой, в анамнезе; тяжелые аллергические реакции на пэгаспаргазу в анамнезе (генерализованная крапивница, бронхоспазм, отек гортани, снижение АД) или другие тяжелые побочные реакции на пэгаспаргазу; беременность и период кормления грудью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение противопоказано во время беременности и в период кормления грудью.
Неизвестно, проникает ли пэгаспаргаза в грудное молоко, поэтому при необходимости проведения терапии препаратом перед началом лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.
Побочные действия вещества Пэгаспаргаза
Препарат содержит чужеродный для организма белок и может вызывать иммунологические реакции. Кроме того, применение аспарагиназы может приводить к нарушениям в органах и системах организма, в которых осуществляется интенсивный синтез белков (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку пэгаспаргаза обычно используется в комбинации с другими ЛС, часто бывает трудно определить причинно-следственную связь между применением препарата и той или иной побочной реакцией.
Побочные эффекты пэгаспаргазы в значительной степени коррелируют с побочными эффектами аспарагиназы. В связи с этим по соображениям безопасности в число приводимых ниже побочных эффектов включены эффекты, не наблюдавшиеся до настоящего времени при применении пэгаспаргазы, но имевшие место при использовании аспарагиназы. Для обозначения частоты возникновения приводимых далее побочных эффектов используются следующие градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не может быть оценена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Изменение лабораторных показателей: часто — повышение концентрации амилазы в крови.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — миелосупрессия всех трех ростков гемопоэза от легкой до средней степени тяжести; нарушения свертываемости крови вследствие изменений в процессах синтеза белков; кровотечения, ДВС-синдром, тромбозы. Приблизительно половина случаев серьезных кровотечений и тромбозов наблюдается в сосудах головного мозга и может приводить к развитию таких нарушений, как инсульт, судороги, головная боль, потеря сознания; очень редко — гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: часто — нарушение функций ЦНС: возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, сонливость (нарушения сознания средней тяжести); нарушение показателей ЭЭГ (снижение активности альфа-волн, увеличение активности тета- и дельта-волн), возможно вследствие гипераммониемии; редко — могут развиваться судороги и тяжелые нарушения сознания, включая кому; синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии; очень редко — тремор пальцев.
Со стороны ЖКТ: очень часто — желудочно-кишечные расстройства от легкой до средней степени тяжести, такие как анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в области живота, диарея, снижение массы тела; часто — острый панкреатит, нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся диареей; нечасто — паротит; редко — геморрагический или некротический панкреатит; очень редко — псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с летальным исходом, панкреатит с сопутствующим острым паротитом.
Со стороны мочеполовой системы: редко — острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — аллергические реакции; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны эндокринной системы: часто — нарушение эндокринной функции поджелудочной железы, сопровождающееся диабетическим кетоацидозом; гиперосмолярная гипергликемия; очень редко — транзиторный вторичный гипотиреоз, снижение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, гипопаратиреоз; очень часто — изменения концентрации липидов крови (повышение или снижение концентрации Хс, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации ЛПОНП и снижение концентрации ЛПНП, повышение активности липопротеиновой липазы); в большинстве случаев данные метаболические нарушения не сопровождаются клиническими проявлениями.
Дозонезависимое повышение концентрации мочевины крови, почти всегда вследствие внепочечных нарушений метаболизма.
Нечасто — гиперурикемия, гипераммониемия.
Инфекции и инвазии: частота не может быть оценена — развитие инфекций.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — боль в месте инъекции, отек; часто — повышение температуры тела, болевой синдром (боль в спине, суставах, абдоминальной области); редко — жизнеугрожающая гиперпирексия.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (местная эритема, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, гипертермия, миалгия, диспноэ), бронхоспазм, тахикардия, снижение АД, анафилактический шок.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — изменения активности печеночных ферментов (включая дозонезависимое повышение активности ЩФ, сывороточных трансаминаз, ЛДГ, концентрации сывороточного билирубина), жировая инфильтрация печени, гипоальбуминемия, которая может привести к развитию комплекса симптомов, включая отеки; редко — холестаз, желтуха, некроз клеток печени и печеночная недостаточность с потенциально возможным летальным исходом.
Взаимодействие
Снижение пэгаспаргазой концентрации сывороточных белков может повысить токсичность других лекарств, связывающихся с сывороточным белком.
Кроме того, за счет угнетения синтеза белка и репликации клеток, пэгаспаргаза может влиять на действие таких препаратов, как метотрексат, фармакотерапевтический эффект которого связан с клеточной репликацией.
Пэгаспаргаза может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени. Пэгаспаргаза может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, особенно в печени.
Применение пэгаспаргазы может вызывать изменение концентрации факторов свертывания крови, что, в свою очередь, способно приводить к увеличению риска кровотечений и/или тромбозов. Поэтому необходимо проявлять осторожность при применении пэгаспаргазы совместно с ЛС, влияющими на свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов, такими как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, НПВС.
Применение винкристина одновременно или непосредственно перед введением пэгаспаргазы может приводить к увеличению токсичности и повышает риск анафилактических реакций.
Применение преднизолона совместно с пэгаспаргазой может повышать риск нарушений в системе свертывания крови (включая снижение концентрации фибриногена и антитромбина III в сыворотке крови).
Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать с пэгаспаргазой различным образом: предшествующее введение этих препаратов может синергично усилить эффект пэгаспаргазы; введение метотрексата и цитарабина после пэгаспаргазы может антагонистически ослаблять ее действие.
Вакцинация живыми вакцинами при ее проведении на фоне комбинированной химиотерапии повышает риск развития серьезных инфекций, в т.ч. из-за влияния самого заболевания. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 мес после завершения курса противоопухолевого лечения.
В период лечения пэгаспаргазой следует избегать употребления алкоголя.
Передозировка
Антидот для пэгаспаргазы неизвестен. Анафилактические реакции требуют немедленного введения эпинефрина, ГКС, антигистаминных средств и применения кислорода.
3 пациента получили по 10000 МЕ/м2 пэгаспаргазы в/в капельно. У одного из них отмечалось небольшое повышение сывороточных трансаминаз печени, у другого через 10 мин после начала инфузии появилась сыпь, которая прошла после замедления скорости инфузии и назначения антигистаминных средств. У третьего пациента побочных эффектов не было.
