Содержание
Русское название
Английское название
Pertuzumab.
Латинское название вещества Пертузумаб
Pertuzumabum (род. Pertuzumabi).
Фармакологическая группа вещества Пертузумаб
Противоопухолевые средства — моноклональные антитела.
Нозологическая классификация
- (C50) Злокачественное новообразование ткани молочной железы;
- (C79.8) Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций;
Код CAS
380610-27-5
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие: противоопухолевое.
Характеристика
Пертузумаб избирательно взаимодействует с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2. Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лигандзависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая рецептор эпидермального фактора роста человека (EGFR), рецепторы эпидермального фактора роста человека 3-го и 4-го типов (HER3 и HER4).Фармакология
Фармакокинетика пертузумаба изучалась после в/в введения в дозах от 2 до 25 мг/кг у пациентов с различными видами опухоли.
Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.
Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности.
Начальная концентрация альбумина и величина «тощей» массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.
Всасывание. Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения не изучались.
Распределение. После в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 3,07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения Vc и VSS свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.
Метаболизм. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,239 л/сут, Т1/2 приблизительно равен 17,2 дня.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (>65 лет) и старческого (>75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетические параметры пертузумаба.
Пациенты с нарушением функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин), средней (30–60 мл/мин) и тяжелой степени (<30 мл/мин) не оказывает влияние на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью ограничены.
Пациенты с нарушением функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.
Применение вещества Пертузумаб
Метастатический или местнорецидивирующий неоперабельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2: в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при отсутствии ранее проводимого лечения или при прогрессировании заболевания после проведения адъювантной терапии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — D.
Ограничения к применению
Снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом; предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушения функции почек.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к пертузумабу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены), значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%, застойная сердечная недостаточность в анамнезе, неконтролируемая гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2, нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались).
Побочные действия вещества Пертузумаб
Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, были диарея, алопеция и нейтропения.
Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести по классификации Национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3), были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.
Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой менее 10%, было нарушение функции левого желудочка, в т.ч. симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).
Нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, приведены ниже. Поскольку пертузумаб использовался в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным действующим веществом.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом).
Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.
Со стороны обмена, веществ и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита.
Нарушения психики: очень часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.
Со стороны органа зрения: очень часто — повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца: часто — нарушение функции левого желудочка, в т.ч. застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка; часто — плевральный выпот.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто — паронихия.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит).
После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%).
Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия
Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1,5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.
После одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1,5%) инфузионными реакциями были алопеция, тошнота, снижение аппетита, утомляемость, запор, диарея, стоматит и лекарственная гиперчувствительность.
Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10,8% после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5 и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
Отклонения от нормы лабораторных показателей
Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него.
Взаимодействие
Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.
Совместимость
Пертузумаб несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Пертузумаб следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида. Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими ЛС.
Раствор пертузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и других полиолефинов.
Передозировка
Максимальная переносимая доза пертузумаба не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.
В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.
Меры предосторожности
Лечение пертузумабом следует проводить только под наблюдением онколога.
На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.
ФВЛЖ следует оценить перед применением пертузумаба и регулярно (например каждые 3 мес) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или 40–45% при снижении на >10% от исходного уровня до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3 нед, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене пертузумаба и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превышают риск.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. При применении пертузумаба возможно развитие инфузионных реакции и реакций гиперчувствительности. При введении пертузумаба следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены пертузумаба с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.
Влияние пертузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Способ применения и дозы
В/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя. До начала лечения пертузумабом необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ.
Режим дозирования
Длительность инфузии при введении первой дозы должна составлять 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30–60 мин.
Нагрузочная доза составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 нед и каждые 3 нед вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30–60-минутной инфузии.
При применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует придерживаться режимов и особых указаний по дозированию, изложенных в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов.
