Содержание
Русское название
Английское название
Regorafenib.
Латинское название вещества Регорафениб
Regorafenibum (род. Regorafenibi ).
Химическое название
4-[4-[[4-хлоро-3-(трифторметил)фенилl]карбамоиламино]-3-фторофенокси]-N-метилпиридин-2-карбоксамид.
Брутто формула
C21H15ClF4N4O3
Фармакологическая группа вещества Регорафениб
Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.
Нозологическая классификация
- (C15) Злокачественное новообразование пищевода;
- (C16) Злокачественное новообразование желудка;
- (C17.0) Злокачественное новообразование двенадцатиперстной кишки;
- (C17.2) Злокачественное новообразование подвздошной кишки;
- (C17.3) Злокачественное новообразование дивертикула Меккеля [Meckel];
- (C17.8) Злокачественное новообразование тонкого кишечника, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций;
- (C17.9) Злокачественное новообразование тонкого кишечника неуточненной локализации;
- (C18) Злокачественное новообразование ободочной кишки;
- (C19) Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения;
- (C20) Злокачественное новообразование прямой кишки;
- (C22.0) Печеночноклеточный рак;
- (C26) Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеварения;
- (C26.9) Злокачественное новообразование неточно обозначенных локализаций в пределах пищеварительной системы;
- (C48) Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины;
- (C48.1) Злокачественное новообразование уточненных частей брюшины;
- (C78.8) Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения;
Код CAS
755037-03-7
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие: иммуномодулирующее, противоопухолевое.
Характеристика
Регорафениб — международное непатентованное наименование нового лекарственного препарата для лечения колоректального рака, стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и гепатоцеллюлярной карциномы. Регорафениб — пероральный мультикиназный ингибитор, угнетающий ряд рецепторных тирозинкиназ, участвующих в опухолевом формировании новых кровеносных сосудов.Фармакология
Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFRl, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект этого ЛС связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб оказывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты этого ЛС в организме человека (М2 и М5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.
Всасывание
После приема регорафениба в виде таблеток его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.
Среднее значение Сmax регорафениба в плазме крови составляет примерно 2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после его однократного приема в дозе 160 мг.
Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) достигается при его приеме после завтрака с низким содержанием жиров в сравнении с применением после завтрака с высоким содержанием жиров или натощак. В сравнении с приемом натощак, экспозиция метаболитов М2 и М5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.
Распределение
Кривая зависимости концентрация-время демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией этого ЛС. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.
Метаболизм
Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.
In vitro связь М2 и М5 с белками крови выше, чем у регорафениба, и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.
Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного регорафениба и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).
Выведение
Т1/2 регорафениба и его метаболита М2 из плазмы составляет 20–30 ч после приема внутрь. Средний Т1/2 метаболита М5 составляет »60 ч (40–100 ч).
Приблизительно 90% дозы радиоактивного регорафениба выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде исходного соединения и 24% в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов или продуктом восстановления метаболита М2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного регорафениба.
Линейность/нелинейность
Системное воздействие регорафениба при достижении Css возрастает пропорционально дозе при дозе <60 мг и менее пропорционально при дозах >60 мг. Накопление регорафениба при Css приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует Т1/2 и частоте приема ЛС.
После приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя Cmax в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение Cmax и Cmin регорафениба в плазме крови составляет менее 2.
Для обоих метаболитов М2 и М5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М2 и М5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М2 и М5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.
Различные группы пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия этого ЛС (см. «Меры предосторожности»).
Нарушение функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М2 и М5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.
Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.
Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.
Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.
Применение вещества Регорафениб
Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми ЛС, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS; неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно его негативное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.
Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения этим ЛС.
Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.
В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности регорафениба для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии регорафенибом женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.Общий профиль безопасности регорафениба оценивается по данным клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 3. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГСО).
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме регорафениба были поражение печени, кровотечение, прободение ЖКТ.
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении регорафениба в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.
Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения1, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ЛПЭ, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ1, свищ ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени1,2.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.
1 Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.
2 В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.
Поражение печени
Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию регорафенибом (0,25%). У двоих отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз 20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.
Кровотечение
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 общая частота кровотечений у пациентов, получавших регорафениб, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%). Летальные исходы у пациентов, принимавших регорафениб, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.
Инфекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение регорафенибом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших регорафениб, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших регорафениб (0,6%), и у больных, получавших плацебо (0,6%).
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 общая частота возникновения ЛПЭ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших регорафениб, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо, — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота возникновения ЛПЭ составила 66,7% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, и 15,2% у больных, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ЛПЭ у пациентов, получавших регорафениб, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 44,7% у пациентов с ГСО). Частота возникновения ЛПЭ 3-й степени составила 16,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с ГСО.
Повышение АД
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших регорафениб, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота случаев повышения АД составила 59,1% у пациентов, получавших регорафениб, и 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших регорафениб, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% у больных с ГСО). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с ГСО). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с ГСО.
Протеинурия
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы регорафениба и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с ГСО общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию регорафенибом, в сравнении с 1,5% у больных, принимавших плацебо.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5% относительно 10,4 %) у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте 75 лет или старше (n=78), чем у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте до 75 лет (n=995).
Лабораторные и инструментальные данные
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у 26,1% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1% больных, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ, в 4 раза превышающие ВГН, были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше НГН отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию регорафенибом, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше НГН отмечалась у 8% пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию регорафенибом, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.
Ограничения к применению
Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; наличие мутации KRAS в опухоли; наличие факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими ЛС, повышающими риск кровотечений; ИБС.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к регорафенибу; детский возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует).
Побочные действия вещества Регорафениб
Общий профиль безопасности регорафениба оценивается по данным клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 3. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГСО).
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме регорафениба были поражение печени, кровотечение, прободение ЖКТ.
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении регорафениба в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из MedDRA.
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.
Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения1, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ЛПЭ, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ1, свищ ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени1,2.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.
1 Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.
2 В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.
Поражение печени
Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию регорафенибом (0,25%). У двоих отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз 20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.
Кровотечение
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 общая частота кровотечений у пациентов, получавших регорафениб, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%). Летальные исходы у пациентов, принимавших регорафениб, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.
Инфекции
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение регорафенибом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших регорафениб, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших регорафениб (0,6%), и у больных, получавших плацебо (0,6%).
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 общая частота возникновения ЛПЭ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших регорафениб, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо, — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота возникновения ЛПЭ составила 66,7% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, и 15,2% у больных, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ЛПЭ у пациентов, получавших регорафениб, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 44,7% у пациентов с ГСО). Частота возникновения ЛПЭ 3-й степени составила 16,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с ГСО.
Повышение АД
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших регорафениб, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота случаев повышения АД составила 59,1% у пациентов, получавших регорафениб, и 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших регорафениб, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% у больных с ГСО). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с ГСО). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с ГСО.
Протеинурия
В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы регорафениба и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с ГСО общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию регорафенибом, в сравнении с 1,5% у больных, принимавших плацебо.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5% относительно 10,4 %) у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте 75 лет или старше (n=78), чем у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте до 75 лет (n=995).
Лабораторные и инструментальные данные
В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у 26,1% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1% больных, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ, в 4 раза превышающие ВГН, были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше НГН отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию регорафенибом, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше НГН отмечалась у 8% пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию регорафенибом, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.
Взаимодействие
Влияние регорафениба на субстраты цитохрома Р450. Исследования in vitro показали, что регорафениб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4 и CYP2C19; метаболит М2 регорафениба является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 и CYP2D6 и метаболит М5 — ингибитор изофермента CYP2C8. По данным исследований in vitro, регорафениб не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A4.
Фармакокинетические взаимодействия
Индукторы изофермента СYР3А4/ингибиторы изофермента CYP3A4 и изофермента UGT1A9
In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется изоферментом CYP3A4 и изоферментом UGT1А9.
Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 5-й день) приводило к увеличению значения AUC регорафениба на »33% и снижению среднего значения AUC его активных метаболитов, М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил), на »90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М2 и М5) не изучалось.
Передозировка
Симптомы: в клинических исследованиях максимальная суточная доза регорафениба составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.
Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае передозировки прием регорафениба следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.
Меры предосторожности
Действие на печень
У пациентов, получавших лечение регорафенибом, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (AЛT, ACT, билирубин). У небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения показателей функции печени (3–4-я степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в т.ч. с летальным исходом) (см. «Побочные действия»).
До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых 2 мес терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 нед, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.
Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (см. «Взаимодействие»).
Если у больных, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента.
Пациенты с опухолями и мутациями в гене KRAS
У пациентов с мутациями в гене KRAS наблюдалось значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и было зарегистрировано численно более слабое воздействие на общую выживаемость (см. «Фармакодинамика»). Принимая во внимание значительную токсичность, связанную с терапией, врачам рекомендуют внимательно оценивать пользу и риски при назначении регорафениба пациентам с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.
Кровотечение
У больных, получавших регорафениб, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом (см. «Побочные действия»). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например варфарин, фенпрокумон) или другими ЛС, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.
Ишемия миокарда и инфаркт миокарда
При приеме регорафениба отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. «Побочные действия»).
Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение 3 мес до начала терапии регорафенибом), недавним инфарктом миокарда (в период 6 мес до начала терапии регорафенибом) и пациенты с сердечной недостаточностью 2-го класса и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований.
У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема ЛС с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.
Синдром обратимой задней энцефалопатии
У пациентов, получавших регорафениб, были зарегистрированы случаи развития обратимой задней энцефалопатии (см. «Побочные действия»). Обратимая задняя энцефалопатия проявлялась в виде судорог, головной боли, изменения сознания, нарушения зрения или корковой слепоты, иногда в сочетании с артериальной гипертензией. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.
Прободение и свищ ЖКТ
У пациентов, получавших регорафениб, были зарегистрированы случаи прободения ЖКТ и образования свища ЖКТ (см. «Побочные действия»). Эти события были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.
Повышение АД
На фоне терапии регорафенибом было зарегистрировано увеличение частоты повышения АД (см. «Побочные действия»). Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.
Нарушение заживления ран
В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку ЛС, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
Кожная токсичность
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме регорафениба были ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ) и сыпь (см. «Побочные действия»). С целью профилактики развития ЛПЭ следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ЛПЭ можно использовать кератолитические кремы (например кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию регорафенибом прекращают.
Отклонения значений лабораторных показателей
При применении регорафениба было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации ТТГ и активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили легкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. Во время терапии регорафенибом рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения или снижения дозы, или полного прекращения терапии регорафенибом (см. «Способ применения и дозы»).
Системная токсичность
После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы, лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC).
Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, в т.ч. у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.
Тератогенность и эмбриотоксичность
Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично. В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов, костей.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. Не было выявлено клинически значимых различий в воздействии регорафениба у пациентов со средним (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам со средним и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени на фоне терапии регорафенибом у данной категории пациентов (см. «Фармакология», «Меры предосторожности»). Не рекомендуется лечение регорафенибом пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у данной категории пациентов не изучено (возможно увеличение экспозиции этого ЛС).
Нарушение функции почек. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (расчетная СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные по фармакокинетике не выявили различий в экспозиции у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (расчетная СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2). Пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности снижение дозы препарата не требуется (см. «Фармакология»). Применение регорафениба у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не изучено.
Дети. Безопасность и эффективность назначения регорафениба у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пожилой возраст. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).Половая принадлежность. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба у пациентов мужского и женского пола. Коррекция дозы регорафениба в зависимости от пола пациента не требуется (см. «Фармакология»).
Этническая принадлежность. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба у пациентов разных этнических групп. Корректировка дозы этого ЛС в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. «Фармакология»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальные исследования не проводились, однако при возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).
Способ применения и дозы
Внутрь. Рекомендуемая суточная доза регорафениба составляет 160 мг 1 раз в сутки в течение 3 нед. В последующую неделю (4-я нед от начала лечения) следует сделать перерыв. Период продолжительностью 4 нед от начала приема является одним курсом лечения.
Регорафениб принимают в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (<30%) количество жира (см. «Фармакология»).
Коррекция дозы. Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы регорафениба. Коррекция дозы на каждом этапе ее снижения составляет 40 мг. Наименьшая рекомендуемая доза регорафениба составляет 80 мг/сут. Максимальная суточная доза — 160 мг.
