Ривароксабан — антикоагулянт прямого действия, ингибитор фактора Ха, предназначен для перорального применения.
Содержание
Русское название
Ривароксабан.
Английское название
Rivaroxaban.
Латинское название вещества Ривароксабан
Rivaroxabanum.
Химическое название
(S)-5-Хлор-N-{[2-оксо-3-[4-(3-оксоморфолин-4-ил)фенил]оксазолидин-5-ил]метил}тиофен-2-карбоксамид.
Брутто формула
C19H18ClN3O5S
Фармакологическая группа вещества Ривароксабан
Антикоагулянты.
Нозологическая классификация
- (I25.9) Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная;
- (I26) Легочная эмболия;
- (I48) Фибрилляция и трепетание предсердий;
- (I63) Инфаркт мозга;
- (I73.9) Болезнь периферических сосудов неуточненная;
- (I74) Эмболия и тромбоз артерий;
- (I82) Эмболия и тромбоз других вен;
- (I82.8) Эмболия и тромбоз других уточненных вен;
- (M62.3) Синдром иммобилизации (параплегический);
- (T84) Осложнения, связанные с внутренними ортопедическими протезными устройствами, имплантатами и трансплантатами;
- (Z96.6) Наличие ортопедических имплантатов суставов;
Код CAS
366789-02-8
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие: Ингибирующее фактор Ха, антикоагулянтное.
Характеристика
Ривароксабан — антикоагулянт прямого действия, ингибитор фактора Ха, предназначен для перорального применения.
Фармакология
Ривароксабан — селективный ингибитор фактора Ха. Для активности не требуется кофактор (например, антитромбин III). Ривароксабан ингибирует активность свободного фактора Xa и протромбиназы. Ривароксабан не оказывает прямого действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенно ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином. Ингибируя фактор Xa, ривароксабан снижает образование тромбина.
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Xa. ПВ при использовании набора Neoplastin®, АЧТВ и результат HepTest® также пролонгируются в зависимости от дозы. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха-фактора.
Абсорбция. Абсолютная биодоступность ривароксабана зависит от дозы. Для доз 2,5 и 10 мг она составляет от 80 до 100% и не зависит от приема пищи. Таблетки ривароксабана 2,5 и 10 мг можно принимать с пищей или независимо от ее приема. Для дозы 20 мг натощак абсолютная биодоступность составляет примерно 66%. Одновременный прием ривароксабана с пищей увеличивает биодоступность дозы 20 мг (средние значения AUC и Cmax при приеме с пищей увеличиваются на 39 и 76% соответственно). Таблетки ривароксабана 15 и 20 мг следует принимать с пищей.
Тmax ривароксабана — 2–4 ч после приема таблетки. На фармакокинетику ривароксабана не влияют ЛС, изменяющие pH желудочного сока. Одновременное применение ривароксабана (разовая доза 30 мг) с H2-антигистаминным средством ранитидином (150 мг 2 раза в день), антацидом алюминия гидроксид/магния гидроксид (10 мл) или ривароксабана (разовая доза 20 мг) с ингибитором протонного насоса омепразолом (40 мг 1 раз в день) не оказывали влияния на биодоступность и экспозицию ривароксабана.
Абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения ЛС в ЖКТ. Сообщалось о снижении AUC и Cmax на 29 и 56% по сравнению с таблеткой, когда гранулят ривароксабана высвобождался в проксимальном отделе тонкой кишки. Экспозиция еще больше снижалась, когда ЛС высвобождалось в дистальном отделе тонкой кишки или восходящей ободочной кишке. Следует избегать применения ривароксабана дистальнее желудка, т.к. это может привести к снижению его абсорбции и экспозиции.
В исследовании с участием 44 здоровых субъектов средние значения как AUC, так и Cmax для ривароксабана в дозе 20 мг, применяемого перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре, были сопоставимы со значениями после приема целой таблетки. Однако для измельченной таблетки, суспендированной в воде и вводимой через назогастральный зонд с последующей жидкой пищей, только средняя AUC была сравнима с таковой после приема таблетки целиком, а Cmax была на 18% ниже.
Распределение. Связывание ривароксабана с белками в плазме человека составляет приблизительно 92–95%, причем альбумин является основным связывающим компонентом. Vss у здоровых субъектов составляет примерно 50 л.
Метаболизм. Примерно 51% дозы 14C-ривароксабана при приеме внутрь выделяется в виде неактивных метаболитов с мочой (30%) и фекалиями (21%). Окислительная деградация, катализируемая CYP3A4/5 и CYP2J2, и гидролиз являются основными путями биотрансформации. Неизмененный ривароксабан является преобладающим соединением в плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.
Выведение. В исследовании I фазы после применения 14C-ривароксабана примерно одна треть (36%) выводилась в неизмененном виде с мочой, а 7% — в неизмененном виде с фекалиями. Неизмененный ривароксабан выводится с мочой в основном путем активной канальцевой секреции и в меньшей степени путем КФ (соотношение примерно 5:1). Ривароксабан является субстратом efflux-белков-переносчиков P-gp и ABCG2. Сродство ривароксабана к influx-белкам-переносчикам неизвестно.
Ривароксабан — ЛС с низким уровнем клиренса и системным клиренсом около 10 л/ч у здоровых добровольцев после в/в введения. Конечный T1/2 ривароксабана составляет от 5 до 9 ч у здоровых людей в возрасте от 20 до 45 лет.
Ривароксабан не проявлял канцерогенности при пероральном введении через желудочный зонд мышам или крысам в период до 2 лет. Системные экспозиции (AUC) несвязанного ривароксабана у самцов и самок мышей при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были равными или превышающими в 2 раза соответственно экспозицию несвязанного ЛС у человека при дозе 20 мг/сут. Системные экспозиции несвязанного ривароксабана у самцов и самок крыс при наивысшей тестируемой дозе (60 мг/кг/сут) были в 2 и 4 раза соответственно выше по сравнению с экспозицией у человека.
Ривароксабан не проявлял мутагенного действия у бактерий (тест Эймса) или кластогенного эффекта на клетках легких китайского хомячка линии V79 in vitro или в микроядерном тесте у мышей in vivo.
Применение вещества Ривароксабан
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ).
Лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
Снижение риска рецидива ТГВ и/или ТЭЛА. Показан у пациентов с имеющимся риском рецидива ТГВ и/или ТЭЛА после завершения начального лечения продолжительностью не менее 6 мес.
Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. Показан для профилактики ТГВ, который может привести к ТЭЛА у пациентов, перенесших операцию по замене коленного или тазобедренного сустава.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов с острыми заболеваниями с риском тромбоэмболических осложнений и невысоким риском кровотечения. Показан для профилактики ВТЭ и смерти, связанной с ВТЭ, во время госпитализации и после выписки из стационара у взрослых пациентов, госпитализированных по поводу острого соматического заболевания, которые подвержены риску тромбоэмболических осложнений из-за умеренного или тяжелого ограничения подвижности и других факторов риска ВТЭ и не подвержены высокому риску кровотечения
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ривароксабану; клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения); повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга; сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарину), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера; заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью); тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин); беременность, период грудного вскармливания; дети подростки до 18 лет с массой тела менее 30 кг - для дозы 15 мг, дети подростки до 18 лет с массой тела менее 50 кг - для дозы 20 мг.
С осторожностью:
При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе); при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови; при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин); у детей и подростков со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (СКФ<50 мл/мин/1.73 м2); у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН); у пациентов, получающих сопутствующее лечение системными противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом или позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).
Побочные действия вещества Ривароксабан
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - анемия; иногда - тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда - тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая гематемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко - нарушение функции печени.
Прочие: иногда - локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка.
Аллергические реакции: иногда - крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко - аллергический дерматит.
Со стороны ЦНС: иногда - головокружение, головная боль, синкопальные состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в конечностях.
Дерматологические реакции: иногда - зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).
Со стороны лабораторных исследований: часто - повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда - повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко - повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).
Взаимодействие
При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.
После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности анти-фактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Передозировка
Симптомы: передозировка ривароксабана может привести к кровотечению.
Лечение: следует прекратить прием ривароксабана и начать соответствующую терапию, если возникают кровотечения, связанные с передозировкой. Системная экспозиция ривароксабана не увеличивается далее при однократных дозах >50 мг из-за ограниченной абсорбции. Можно рассмотреть возможность использования активированного угля для уменьшения абсорбции в случае передозировки ривароксабана. Из-за высокого связывания с белками плазмы ривароксабан не удаляется с помощью диализа (см. «Меры предосторожности»). Частичное изменение лабораторных показателей антикоагуляции может быть достигнуто при применении продуктов плазмы. Имеется фактор, реверсирующий анти-Ха-факторную активность ривароксабана.
Меры предосторожности
Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).
C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.
Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.
При необходимости применения у детей по показаниям и в соответствующей лекарственной форме следует тщательно оценивать риск кровотечения перед и во время лечения ривароксабаном.
Способ применения и дозы
Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний и индивидуальных особенностей пациента.
