Содержание
Русское название
Английское название
Teriflunomide.
Латинское название вещества Терифлуномид
Teriflunomidum (род. Teriflunomidi).
Брутто формула
C12H9F3N2O2
Фармакологическая группа вещества Терифлуномид
Иммунодепрессанты.
Код CAS
163451-81-8
Характеристика
Иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo.Фармакология
Терифлуномид — иммуномодулирующий лекарственный препарат с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирующий митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), который необходим для синтеза пиримидина de novo. Таким образом, терифлуномид блокирует пролиферацию стимулированных лимфоцитов, для которых необходим синтез пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе (РС), изучен не полностью, но он может включать уменьшение числа активированных лимфоцитов в центральной нервной системе (ЦНС). Возможно, что терифлуномид уменьшает число периферических активированных лимфоцитов, которые могут мигрировать в ЦНС.
Иммунная система (влияние на количество иммунных клеток в крови)
В ходе плацебо-контролируемых исследований прием терифлуномида в дозе 14 мг 1 раз в сутки приводил к незначительному снижению среднего количества лимфоцитов в периферической крови (менее чем на 0,3 ? 109/л), которое наблюдалось в течение первых 3‑х месяцев лечения, после чего количество лимфоцитов в периферической крови стабилизировалось на достигнутом уровне и сохранялось на этом уровне до окончания лечения.
В клиническом исследовании (КИ) у пациентов, получавших лечение терифлуномидом, сохранялись адекватные иммунные реакции на сезонную противогриппозную вакцинацию, что соответствовало поддержанию реакции активной иммунизации. Пациенты в обеих группах приема терифлуномида (7 мг и 14 мг в сутки) после вакцинации достигали серопротективных титров антител: после вакцинации более 90% пациентов достигли титра антител ≥40 к штаммам H1N1 и B. Для штамма H3N2 титры антител ≥40 были достигнуты у >90% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 7 мг в сутки и у 77% пациентов в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг в сутки.
В другом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом фармакодинамическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, был изучен иммунный ответ на введение инактивированной вакцины против бешенства (неоантигена). По окончании схемы вакцинации геометрические средние значения титров антител к антирабической вакцине (вакцине против бешенства) в группе терифлуномида были ниже, чем в группе плацебо, достигая поствакцинального лечебного соотношения значений титров антител в группе терифлуномида против группы плацебо (90% ДИ), составляющего 0,53 (0,35; 0,81). Однако у всех добровольцев титры антирабических антител после вакцинации были выше 0,5 МЕ/мл (титра, являющегося пороговым для серопротекции). В том же исследовании у добровольцев, получавших терифлуномид, способность к проявлению кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа на повторное введение таких антигенов, как антигены Candida albicans, Trichophyton или очищенный дериват (производное) белка туберкулина, не отличалась от таковой у добровольцев группы плацебо.
Влияние на интервал QT
В ходе плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, терифлуномид при средних концентрациях в равновесном состоянии не показал какого‑либо потенциала для удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: самое большое среднее различие между терифлуномидом и плацебо составило 3,45 мс с верхней границей 90%-го доверительного интервала (ДИ), равной 6,45 мс. При этом ни одно значение QTcF не было ≥480 мс, и ни одно изменение длительности этого интервала не было >60 мс по сравнению с исходным значением.
Влияние на функцию почечных канальцев
В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось 20–30% снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов, принимавших терифлуномид, по сравнению с группой плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке составило около 10–15% в группе терифлуномида по сравнению с группой плацебо. Такие эффекты считаются связанными с увеличением почечной канальцевой экскреции и не связаны с изменениями в функции почечных клубочков.
Всасывание
Биодоступность терифлуномида составляет приблизительно 100%. На фоне курсового перорального приема терифлуномида среднее значение времени достижения максимальных концентраций в плазме крови (Tmax) составляет от 1 до 4 ч.
Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.
После приема внутрь терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг его системная экспозиция увеличивается пропорционально дозе.
На основании средних прогнозированных фармакокинетических параметров, рассчитанных на основании анализа популяционной фармакокинетики (РорРК) с использованием данных о здоровых добровольцах и пациентах с РС, при приеме терифлуномида наблюдалось медленное достижение равновесной концентрации (приблизительно 95% равновесной концентрации достигается через 100 дней (3,5 месяца)). Предполагаемый коэффициент накопления терифлуномида при достижении равновесной концентрации составляет 34 (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)).
Распределение
Терифлуномид в высокой степени (>99%) связывается с белками плазмы крови, вероятно, с альбуминами, и преимущественно распределяется в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения терифлуномида составляет 11 л.
Биотрансформация
Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным веществом, которое определяется в плазме крови. Главным путем биотрансформации для незначительного количества метаболитов терифлуномида является гидролиз с окислением в качестве второстепенного пути метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.
Выведение
Терифлуномид выводится через желудочно-кишечный тракт, в основном с желчью в неизмененном виде и, возможно, путем прямой секреции. В течение 21 дня выводится 60,1% от принятой дозы препарата: через желудочно-кишечный тракт (с калом) 37,5% и через почки (с мочой) 22,6%. При применении процедуры ускоренного выведения терифлуномида с применением колестирамина дополнительно выделяется 23,1% (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида из организма составляет 30,5 мл/ч.
Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренного выведения терифлуномида достижение концентрации терифлуномида в плазме крови менее 0,25 мг/л занимает в среднем 6 месяцев, а из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида оно может занять до 2‑х лет.
Выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:
– прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч.
– прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч в течение 11 дней.
Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится пациентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.
К концу 11 дней обе схемы лечения успешно ускоряли выведение терифлуномида, приводя к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.
Если пациент отвечал на лечение терифлуномидом, то применение процедуры ускоренного выведения терифлуномида может привести к возврату активности заболевания.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Половая принадлежность, пациенты пожилого возраста
На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики у здоровых добровольцев и у пациентов с РС было выявлено несколько причин внутренней вариабельности фармакокинетических показателей: возраст, масса тела, пол, раса и концентрации альбумина и билирубина в крови. Тем не менее, их влияние остается ограниченным (изменение фармакокинетических показателей ≤31%).
Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не предполагается. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалась (см. раздел «Противопоказания»).
Почечная недостаточность
Почечная недостаточность тяжелой степени не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не требуется.
Эффективность применения терифлуномида была продемонстрирована в ходе двух плацебо-контролируемых исследований TEMSO и TOWER, в которых оценивался ежедневный прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).
В исследование TEMSO были включены 1088 пациентов с РРС для приема терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359) или приема плацебо (n = 363) в течение 108 недель. Все пациенты имели установленный диагноз РС (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующе-ремиттирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли как минимум 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию, или как минимум 2 обострения в течение 2‑х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по Расширенной шкале оценки инвалидизации (EDSS — Expanded Disability Status Scale) у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст пациентов изучаемой группы составлял 37,9 лет. У большинства пациентов была ремиттирующая форма РС (91,5%), также были представлены подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (4,7%) или прогрессирующе-рецидивирующим РС (3,9%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4, при этом исходно у 36,2% пациентов были очаги, накапливающие контрастное вещество гадолиний. Средний балл по шкале EDSS на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов была 8,7 лет. Большинство пациентов (73%) не принимало препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) в течение 2‑х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в Таблице 1.
Анализ отдаленных результатов, полученных в ходе долгосрочного дополнительного КИ TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составила приблизительно 5 лет, максимальная продолжительность лечения составила приблизительно 8,5 лет), не выявил новых или неожиданных данных по безопасности препарата.
В исследование TOWER были включены 1169 пациентов с РРС для приема терифлуномида в дозе 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372) или приема плацебо (n = 389). Длительность лечения составила 48 недель после включения последнего пациента. Все пациенты имели установленный диагноз РС (на основании критериев МакДональда (2001)), рецидивирующего течения с прогрессированием или без прогрессирования; пациенты перенесли как минимум 1 обострение в течение года, предшествующего исследованию, или как минимум 2 обострения в течение 2-х лет, предшествующих исследованию. При включении в исследование средний балл по EDSS у пациентов не превышал 5,5. Средний возраст исследуемой группы пациентов составлял 37,9 лет. Большинство пациентов имели рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС) (97,5 %), но были подгруппы пациентов с вторично-прогрессирующим (0,8%) или прогрессирующе-рецидивирующим РС (1,7%). Среднее количество обострений в течение года перед включением в исследование составляло 1,4. Средний балл по шкале EDSS у пациентов на момент включения в исследование составлял 2,50. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не принимало ПИТРС в течение 2-х лет перед включением в исследование. Результаты исследования представлены в Таблице 1.
Таблица 1
Главные результаты
(для утвержденной дозы, популяция ITT-пациенты, начавшие лечение)
|
Исследование TEMSO |
Исследование TOWER |
||
|
Терифлуномид 14 мг |
Плацебо |
Терифлуномид 14 мг |
Плацебо |
Количество пациентов |
358 |
363 |
370 |
388 |
Клинические исходы |
||||
Среднегодовая частота обострений |
0,37 |
0,54 |
0,32 |
0,50 |
Абсолютное снижение риска (ДИ95%) |
−0,17 (−0,26; −0,08)*** |
−0,18 (−0,27; −0,09)**** |
||
Процент пациентов без обострений по состоянию на 108 неделю |
56,5% |
45,6% |
57,1% |
46,8% |
Относительный риск (ДИ95%) |
0,72 (0,58; 0,89)** |
0,63 (0,50; 0,79)**** |
||
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 12 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю |
20,2% |
27,3% |
15,8% |
19,7% |
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Каплана-Мейера (ДИ95%) по состоянию на 108 неделю |
0,70 (0,51; 0,97)* |
0,68 (0,47; 1,00)* |
||
Процент пациентов, у которых имело место устойчивое (в течение 24 недель) прогрессирование инвалидизации по состоянию на 108 неделю |
13,8% |
18,7% |
11,7% |
11,9% |
Отношение рисков, рассчитанное на основе кривых выживания Каплана-Мейера (ДИ95%) |
0,75 (0,50; 1,11) |
0,84 (0,53; 1,33) |
||
Конечные точки МРТ (магнитно-резонансная томография) |
||||
Изменение BODнеделя 1081 |
0,72 |
2,21 |
Не определялось |
|
Изменения относительно плацебо |
67%*** |
|||
Среднее количество очагов, накапливающих Гд (гадолиний) на сканограмме к 108 неделе |
0,38 |
1,18 |
||
Изменения относительно плацебо (ДИ95%) |
−0,80 (−1,20; −0,39)**** |
|||
Количество отдельных активных очагов на сканограмме |
0,75 |
2,46 |
||
Изменения относительно плацебо (ДИ95%) |
69% (59%, 77%)**** |
****р <0,0001; ***р <0,001; **р <0,01; *р <0,05 в сравнении с плацебо.
1 BOD: общий объем очагов в мл (T2 и гипоинтенсивных T1).
Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания
В исследовании TEMSO в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127) наблюдался устойчивый эффект терапии терифлуномидом в отношении обострений РС и устойчивого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В соответствии с дизайном исследования высокая активность заболевания определялась при наличии 2-х или более обострений в течение года с визуализацией одного или более накапливающих гадолиний очагов на МРТ головного мозга. Подобный анализ подгрупп в исследовании TOWER не проводился, так как не было получено данных МРТ.
Отсутствуют данные о пациентах, не отвечающих на полный и адекватный курс лечения (в среднем 1 год терапии) бета-интерфероном и имеющих как минимум 1 обострение в течение предыдущего года на фоне терапии и как минимум 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на МРТ головного мозга или как минимум 1 очаг, накапливающий гадолиний, или о пациентах, у которых частота возникновения обострений не изменилась или уменьшилась в течение предыдущего года при сравнении с предыдущими 2 годами.
КИ TOPIC было двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в ходе которого оценивали прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг 1 раз в сутки в течение 108 недель пациентами с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом (средний возраст 32,1 лет). Основным критерием оценки было время до второго клинического эпизода (обострения). В общей сложности 618 пациентов были рандомизированы в группы, получающие 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216) терифлуномида или плацебо (n = 197). Риск второго клинического обострения на протяжении 2‑х лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг (отношение рисков (95% ДИ) 0,57 (0,38; 0,87), р = 0,0087). Результаты, полученные в ходе КИ TOPIC, подтвердили эффективность терифлуномида при РРРС, в том числе при раннем РРРС с первым клиническим демиелинизирующим эпизодом и МРТ-очагами различной давности и локализации.
В рамках исследования TENERE с участием 324 пациентов эффективность терифлуномида сравнивали с эффективностью подкожного введения интерферона бета-1а (в рекомендованной дозе, составляющей 44 мкг, 3 раза в неделю). Минимальная продолжительность лечения составила 48 недель; максимальная — 114 недель. Время до терапевтической неудачи (подтвержденное обострение или полное прекращение лечения, независимо от того, что произошло в первую очередь) было первичной конечной точкой. Количество пациентов, окончательно прекративших лечение в группе терифлуномида 14 мг, составило 22 из 111 (19,8%). Причинами были нежелательные явления (10,8%), недостаточная эффективность (3,6%), другие причины (4,5%) и потеря для дальнейшего наблюдения (0,9%). Количество пациентов, окончательно прекративших лечение в группе интерферона бета-1а, составило 30 из 104 (28,8%). Причинами были нежелательные явления (21,2%), недостаточная эффективность (1,9%), другие причины (4,8%) и невыполнение условий протокола (1%). Статистически достоверных отличий по влиянию на первичную конечную точку между терифлуномидом в дозе 14 мг в сутки и интерфероном бета-1а не было выявлено. Процент пациентов с подтвержденной терапевтической неудачей к 96-ой неделе по методу Каплана-Мейера составил 41,1% на фоне терифлуномида по сравнению с 44,4% на фоне интерферона бета-1а (р = 0,5953).
Применение у детей
Клинические данные об эффективности и безопасности применения терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.
Применение вещества Терифлуномид
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
В настоящее время имеются ограниченные данные о применении терифлуномида у беременных женщин. В исследованиях на животных терифлуномид оказывал токсическое воздействие на репродуктивную функцию.
Терифлуномид может вызывать серьезные врожденные пороки развития при его применении при беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Доступные клинические данные из реестров беременности, КИ, случаев фармаконадзора и опубликованной научной литературы крайне ограничены, поэтому не позволяют сделать какие-либо определенные выводы, но эти данные не указывают на увеличение случаев врожденных дефектов или выкидышей в связи с непреднамеренным воздействием терифлуномида в начале первого триместра при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Отсутствуют клинические данные, касающиеся более позднего воздействия препарата в первом триместре беременности или позднее.
Проспективные данные (из КИ и пострегистрационных отчетов) для более 150 случаев беременности у пациентов, которые получали терифлуномид, и более 300 случаев беременности у пациентов, которые получали лефлуномид, не подтверждают повышенную частоту случаев врожденных пороков развития или выкидышей после приема терифлуномида в раннем первом триместре при последующем проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Не наблюдалось закономерности развития основных врожденных пороков развития у человека. Ограниченные данные включают в себя недостаточное количество зарегистрированных случаев беременности, небольшую продолжительность воздействия лекарственного препарата в случае зарегистрированной беременности, неполное предоставление данных и неспособность контролировать искажающие факторы (такие как основное заболевание матери и применение сопутствующих лекарственных средств).
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и после терапии, если концентрация терифлуномида в плазме крови превышает 0,02 мг/л. В течение указанного периода времени женщины должны обсуждать со своим лечащим врачом любые вопросы, связанные с прекращением применения или изменением средств контрацепции.
В случае задержки менструации на фоне приема препарата ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беременность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную концентрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекомендуется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Возможно, что быстрое снижение концентрации терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида при первой задержке менструального цикла может снизить риски для плода.
Женщинам, принимающим препарат ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР и планирующим беременность, следует рекомендовать прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л.
Если процедура ускоренного выведения терифлуномида не проводится, концентрация терифлуномида в плазме крови может превышать 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациенткам может потребоваться до 2-х лет для достижения концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л. Поэтому следует измерить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем планировать беременность. После выявления концентрации терифлуномида в плазме ниже 0,02 мг/л необходимо измерить концентрацию в плазме еще раз не менее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, это означает, что риск для плода отсутствует.
Процедура ускоренного выведения терифлуномида
После прекращения терапии терифлуномидом, его выведение может быть ускорено с помощью одной из следующих процедур:
– прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч.
– прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 ч в течение 11 дней.
Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится пациентом, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно.
После проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида выполняют 2 отдельных теста с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания 1,5 месяца между первым выявлением в плазме концентрации ниже 0,02 мг/л и моментом оплодотворения.
Колестирамин и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестагенов, поэтому нельзя гарантировать надежную контрацепцию оральными контрацептивами во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также выполнять в любое время после прекращения терапии препаратом ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР.
Применение у мужчин
Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин, считается низким.
Период грудного вскармливания
Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскармливания.
Фертильность
Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для человека, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным.
Противопоказания
– Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.
– Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью).
– Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить беременность.
– Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация терифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Фармакокинетика»).
– Период грудного вскармливания.
– Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.
– Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
– Почечная недостаточность тяжелой степени, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения).
– Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.
– Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).
– Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
– Возраст до 18 лет.
Побочные действия вещества Терифлуномид
Краткое описание профиля безопасности (по данным КИ)
В общей сложности в КИ терифлуномида принимали участие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов — дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) средняя продолжительность применения препарата у пациентов с РРС составила около 672 дней. Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о профиле безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артритом может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с РС.
Анализ объединенных данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида 1 раз в сутки 2047 пациентами с рецидивирующими формами РС. У пациентов, получающих терапию терифлуномидом. наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), тошнота и алопеция. Обычно головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими и редко приводящими к прекращению лечения.
Резюме нежелательных реакций
Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении терифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг (с частотой ≥1% и на ≥1% чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований). Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес полости рта, инфекции зубов, ларингит, микоз кожи стоп.
Частота неизвестна: тяжелые инфекции, включая сепсис (пострегистрационный опыт применения).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: нейтропения, анемия.
Нечасто: тромбоцитопения легкой степени тяжести (тромбоциты <100 ? 109/л).
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: аллергические реакции легкой степени тяжести.
Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности (немедленного типа и замедленного типа), включая анафилаксию и ангионевротический отек (отек Квинке) (пострегистрационный опыт применения).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Частота неизвестна: дислипидемия.
Нарушения психики
Часто: тревога.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: парестезия, пояснично-крестцовый радикулит, запястный туннельный синдром.
Нечасто: гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия.
Нарушения со стороны сердца
Часто: учащенное сердцебиение.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: интерстициальная болезнь легких (пострегистрационный опыт применения).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: боль в животе, рвота, зубная боль.
Частота неизвестна: панкреатит, стоматит (афтозный или язвенный) (пострегистрационный опыт применения).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: повышение активности АЛТ.
Часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Частота неизвестна: острый гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция.
Часто: сыпь, угри.
Нечасто: болезни ногтей.
Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона (пострегистрационный опыт применения), псориаз (в том числе пустулезный псориаз).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: мышечно-скелетная боль, миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: поллакиурия.
Нарушение со стороны половых органов и молочной железы
Часто: меноррагия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: боль, астения.
Лабораторные и инструментальные данные
Часто: снижение массы тела, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Нечасто: посттравматическая боль.
Описание отдельных нежелательных реакций
Алопеция
Алопеция в виде истончения волос, снижения плотности волос, выпадения волос, связанная или не связанная с изменениями структуры волос, отмечалась у 13,5% пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1% пациентов, принимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализованное поражение по всей поверхности волосистой части головы (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, с ее спонтанным разрешением у 121 из 139 (87,1%) пациентов. В группе терифлуномида 1,3% пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0,1% в группе плацебо.
Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо-контролируемых исследований)
Повышение активности АЛТ — Популяция пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях, в которой оценивалась безопасность |
||
|
Плацебо (N = 997) |
Терифлуномид 14 мг (N = 1002) |
>3 ВГН |
66/994 (6,6%) |
80/999 (8,0%) |
>5 ВГН |
37/994 (3,7%) |
31/999 (3,1%) |
>10 ВГН |
16/994(1,6%) |
9/999 (0,9%) |
>20 ВГН |
4/994 (0,4%) |
3/999 (0,3%) |
АЛТ >3 ВГН и общий билирубин >2 ВГН |
5/994 (0,5%) |
3/999 (0,3%) |
ВГН — верхняя граница нормы.
В группах пациентов, получавших терифлуномид по сравнению с плацебо, чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ ≤3 ВГН. Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3 ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активности АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев лечения. После прекращения лечения активность АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.
Также при пострегистрационном применении терифлуномида отмечались случаи лекарственного поражения печени (см. раздел «Особые указания»).
Влияние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований)
– Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5% при приеме плацебо.
– Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 2,0% при приеме плацебо.
– Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4% пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13,6% при приеме плацебо.
Инфекции
В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблюдалось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2,7% против 2% в группе плацебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами) развивались в 0,2% случаев в каждой из групп. При пострегистрационном применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сепсис, иногда с летальным исходом.
Реакции со стороны крови
В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюдалось умеренное снижение количества лейкоцитов в периферической крови (<15% от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение количества лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. Затем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15% уменьшение от исходного уровня). Влияние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2%) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10%) было менее выраженным.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия (полинейропатия и мононейропатия (туннельный запястный синдром)) развивалась чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая полинейропатия, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9% пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4% пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической нейропатией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение, у 4 из них сообщалось о выздоровлении после прекращения лечения.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
В КИ на фоне приема терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокачественных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную систему.
Тяжелые кожные реакции
Во время пострегистрационного применения терифлуномида сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций.
Астения
В ходе плацебо-контролируемых исследований в группах применения плацебо, терифлуномида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг частота развития астении составила 2,0%, 1,6% и 2,2% соответственно.
Взаимодействие
Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фармакокинетику терифлуномида
Главный путь биотрансформации терифлуномида — гидролиз, второстепенный путь — окисление с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы P450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин.
Мощные индукторы изоферментов цитохрома P450 (CYP) и транспортеров
Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней, а также прием индуктора эффлюксных переносчиков P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP) и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40%. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и переносчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и Зверобой продырявленный следует назначать с осторожностью.
Колестирамин или активированный уголь
Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или активированного угля, поскольку это ведет к быстрому и существенному уменьшению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо ускоренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обусловлен прерыванием печеночно-кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.
Взаимодействия, связанные с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств
Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8
Было отмечено увеличение среднего значения Cmax и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4‑кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет предположить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон, следует применять с осторожностью.
Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы
На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений Cmax и AUC0–24 для этинилэстрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Cmax и AUC0–24 для левоноргестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз пероральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом.
Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2
Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения Cmax и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) на 18% и 55%, соответственно, что позволяет предположить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к снижению эффективности этих препаратов.
Воздействие терифлуномида на варфарин
Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S‑варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пикового Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном применении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО.
Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОА3)
На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение Cmax и AUC (1,43- и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОА3. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОА3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат и зидовудин.
Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды B1 и B3 (OATP1B1/B3)
На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC (2,64- и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстраты семейства OATP, особенно ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (такие как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одновременно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повышения системной экспозиции этих лекарственных препаратов, и при необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении их доз.
Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6
Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрата изофермента CYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента CYP3A), S‑варфарина (субстрата изофермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и метопролола (субстрата изофермента CYP2D6).
Передозировка
Симптомы
Информации по передозировке или отравлении терифлуномидом у человека нет. Здоровые добровольцы принимали терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно в течение 14 дней. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида при приеме пациентами с РС.
Лечение
В случае передозировки или отравления для ускоренного выведения терифлуномида рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Рекомендованной процедурой ускоренного выведения терифлуномида является прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится пациентом, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 ч. В качестве альтернативного варианта можно принимать по 50 г активированного угля каждые 12 ч на протяжении 11 дней.
Способ применения и дозы
Рекомендованная доза препарата составляет 14 мг 1 раз в сутки.
Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.
Особые группы пациентов
Пациенты в возрасте 65 лет и старше
Препарат необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе.
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в КИ. Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов.
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени.
Дети
Безопасность и эффективность терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.