Антибиотик группы цефалоспоринов V поколения. После в/в введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.
Оказывает бактерицидное действие, которое обусловлено ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий, за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus за счет высокой аффинности к ПСБ2а и в отношении Streptococcus pneumoniae из-за своего высокого сродства к ПСБ2х.
Антибактериальная активность цефтаролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, хорошо коррелирует с периодом времени, в течение которого концентрация цефтаролина остается выше МИК для инфицирующего микроорганизма (%Т > МИК).
Содержание
Русское название
Английское название
Ceftaroline fosamil.
Латинское название вещества Цефтаролина фосамил
Ceftaroline fosamil.
Брутто формула
C24H25N8O10PS4
Фармакологическая группа вещества Цефтаролина фосамил
Цефалоспорины.
Нозологическая классификация
- (B95.0) Стрептококки группы A как причина болезней, классифицированных в других рубриках;
- (J30.2) Другие сезонные аллергические риниты;
- (J30.3) Другие аллергические риниты;
- (J44) Другая хроническая обструктивная легочная болезнь;
- (J45) Астма;
- (K50) Болезнь Крона [регионарный энтерит];
Код CAS
51333-22-3
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие: антибактериальное широкого спектра, бактерицидное.
Характеристика
Антибиотик группы цефалоспоринов V поколения. После в/в введения пролекарство цефтаролина фосамил быстро превращается в активный цефтаролин.
Оказывает бактерицидное действие, которое обусловлено ингибированием биосинтеза клеточной стенки бактерий, за счет связывания с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении Staphylococcus aureus за счет высокой аффинности к ПСБ2а и в отношении Streptococcus pneumoniae из-за своего высокого сродства к ПСБ2х.
Антибактериальная активность цефтаролина, также как и других бета-лактамных антибиотиков, хорошо коррелирует с периодом времени, в течение которого концентрация цефтаролина остается выше МИК для инфицирующего микроорганизма (%Т > МИК).
Фармакология
Бактериальная резистентность к цефалоспоринам часто обусловлена выработкой бактериями ферментов β-лактамаз, которые дезактивируют эти антибиотики. Авибактам ингибирует некоторые (но не все) бактериальные β-лактамазы. Кроме того, некоторые бактерии устойчивы к цефалоспоринам по другим механизмам, и поэтому авибактам не действует. Авибактам не активен в отношении Нью-Дели металло-β-лактамазы 1 (NDM-1).[12] Avibactam тормозит клебсиелл пневмонии carbapenemases (Сскп), и Азрк-тип β-лактамаз, которые устойчивы к другим клинически доступного β-лактамаз, тазобактамом и клавулановой кислотой.
Цефтазидим. Обладает бактерицидным действием за счет угнетения синтеза клеточных стенок бактерий. Нарушает синтез биополимера пептидогликана - основного компонента клеточной стенки бактерий. Ингибирует транспептидазу пептидогликана, подавляет активность эндогенного ингибитора, что приводит к активации муреингидролазы, которая расщепляет пептидогликан. Эффективен в отношении делящихся бактерий, в стенках которых происходит синтез пептидогликана.
Активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis; грамположительных - Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и Streptococcus pneumoniae; анаэробных - Bacteroides spp.
Авибактам. Усиливает устойчивость цефтазидима к действию β-лактамаз.
Цефтазидим. После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 20-30 минут, после внутримышечного - через 1 час. Связь с белками плазмы составляет 10 %.
Проникает во все органы и ткани. Проникает в спинномозговую жидкость при менингите. Не кумулирует. Не подвергается метаболизму. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке.
Период полувыведения составляет 1,9 часа после внутривенного введения и 2 часа после внутримышечного введения. Элиминация почками в неизмененном виде.
Авибактам. После внутривенного введения максимальная концентрация в плазме крови достигается через 20-30 минут, после внутримышечного - через 1 час. Связь с белками плазмы составляет 7 %.
Не метаболизируется.
Период полувыведения составляет 2,7 часа. Элиминация почками в неизмененном виде.
Применение вещества Цефтаролина фосамил
Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов:
- осложненные интраабдоминальные инфекции;
- осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
- госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ;
- инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.
Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных ЛС.
Применение при беременности и кормлении грудью
В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было. Применение комбинации цефтазидим + [авибактам] при беременности возможно, только если потенциальная польза превышает возможный риск.
Цефтазидим выделяется в грудное молоко в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] с учетом возможной пользы от терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.
Фертильность. Влияние комбинации цефтазидим + [авибактам] на фертильность людей не изучалось. Отсутствуют данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.
Ограничения к применению
С осторожностью: пациенты с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие ЛС, имеющие бета-лактамную структуру.
Противопоказания
Гиперчувствительность к авибактаму, цефтазидиму; гиперчувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы); детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Побочные действия вещества Цефтаролина фосамил
В семи клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 комбинацию цефтазидим + [авибактам] получали 2024 взрослых пациента. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥5% пациентов, получавших эту комбинацию, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.
Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 комбинации цефтазидим + [авибактам] с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Инфекции и инвазии: часто — кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто — колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.
Со стороны лимфатической системы и крови: очень часто — положительная прямая проба Кумбса; часто — эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты — агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: неуточненной частоты — анафилактическая реакция.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — парестезия.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, боль в животе, тошнота, рвота; нечасто — извращение вкуса.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ; неуточненной частоты — желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — макулопапулярная сыпь, крапивница, зуд; неуточненной частоты — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит.
Системные нарушения и реакции в месте введения: часто — тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.
Дети
Профиль безопасности у детей основан на данных одного клинического исследования с участием 61 пациента детского возраста (с 3 до 18 лет) с осложненными интраабдоминальными инфекциями, получавшими комбинацию цефтазидим + [авибактам]. В целом, профиль безопасности у этих пациентов был схож с профилем безопасности у взрослых пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями.
Взаимодействие
Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.
In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОAT1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (сильный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56–70% in vitro и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.
Клинические данные подтверждают отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также комбинации цефтазидим + [авибактам] и метронидазола.
Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными ЛС, такими как аминогликозиды или сильные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек (см. «Особые указания»).
Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость этих данных неизвестна, но из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих ЛС.
Передозировка
Передозировка комбинации цефтазидим + [авибактам] может приводить к неврологическим нарушениям, обусловленным цефтазидимом, которые включают энцефалопатию, судороги и кому.
Концентрацию цефтазидима в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа или перитонеального диализа. В течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч выводилось 55% дозы авибактама.
Меры предосторожности
Реакции повышенной чувствительности
Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение и незамедлительно начать необходимые медицинские мероприятия.
До начала терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и бета-лактамным антибиотикам. Комбинация цефтазидим + [авибактам] противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к цефтазидиму или цефалоспоринам в анамнезе. Также она противопоказана пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).
Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации цефтазидим + [авибактам] пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие ЛС, имеющие бета-лактамную структуру.
Ограничение данных клинических исследований
Исследования клинической эффективности и безопасности комбинации цефтазидим + [авибактам] проводились для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, осложненных инфекций мочевыводящих путей и госпитальной пневмонии, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ.
Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ
В единственном исследовании среди пациентов с госпитальной пневмонией у 280/808 (34,7%) наблюдалась пневмония, ассоциированная с ИВЛ, а у 40/808 (5%) — бактериемия при исходной оценке состояния.
Пациенты с ограниченным выбором антибактериальной терапии
Использовать комбинацию цефтазидим + [авибактам] для лечения пациентов с грамотрицательными аэробными инфекциями (данные о клинической эффективности этой комбинации в отношении различных микроорганизмов приведены в разделе «Фармакология») при ограниченном выборе антибактериальной терапии необходимо только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечении инфекционных заболеваний. Использование комбинации цефтазидим + [авибактам] при этих инфекциях основывается на экстраполяции фармакокинетических и фармакодинамических данных; клинические исследования не проводились.
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile
При применении почти всех антибактериальных ЛС, в т.ч. комбинации цефтазидим + [авибактам], сообщалось о развитии антибиотикоассоциированного и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно помнить о возможности развития этих заболеваний у пациентов с диареей во время терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] или после ее окончания (см. «Побочные действия»). Следует отменить терапию и рассмотреть назначение специфического лечения инфекции Clostridium difficile. ЛС, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.
Нарушение функции почек
Авибактам и цефтазидим выводятся почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек доза должна быть снижена в соответствии со степенью тяжести этого нарушения. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать эффективность и безопасность терапии. Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические нарушения, включая тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатию и кому. Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными ЛС, такими как аминогликозиды или сильные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек.
Спектр активности комбинации цефтазидим + [авибактам]
Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробов (см. «Фармакология»). Следует применять дополнительные антибактериальные ЛС в случае подтвержденного или предполагаемого участия указанных микроорганизмов в инфекционном процессе. Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в т.ч. бета-лактамазы классов А и С по Ambler. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D (см. «Фармакология)».
Нечувствительные микроорганизмы
Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококки, грибы), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Цефтазидим не влияет на результаты тестов на основе ферментов, которые выявляют наличие глюкозы в моче, но незначительное влияние (ложноположительный результат) наблюдается при использовании растворов Бенедикта, Фелинга, набора Clinitest для определения глюкозы в моче.
Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.
Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии
На фоне применения цефалоспоринов возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственноиндуцированной иммунной гемолитической анемии. Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших комбинацию цефтазидим + [авибактам], часто отмечалась в клинических исследованиях, во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза выявлено не было (см. «Побочные действия»). Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией данной комбинацией. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии комбинацией цефтазидим + [авибактам] или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.
Диета с ограничением натрия
Содержание натрия в максимальной суточной дозе комбинации цефтазидим + [авибактам] эквивалентно 22,2% максимальной суточной дозы натрия, рекомендованной ВОЗ. Это следует учитывать при назначении данной комбинации пациентам, которые соблюдают диету с ограничением натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований влияния комбинации цефтазидим + [авибактам] на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако, нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Способ применения и дозы
В/в в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 мин каждые 8 ч, если оцениваемый Cl креатинина ≥51 мл/мин. Продолжительность терапии от 5 до 14 сут, в зависимости от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение.