Алирокумаб

Содержание

Русское название

Алирокумаб.

Английское название

Alirocumab.

Латинское название вещества Алирокумаб

Alirocumabum.

Брутто формула

C₆₄₇₂H₉₉₉₆N₁₇₃₆O₂₀₃₂S₄₂

Фармакологическая группа вещества Алирокумаб

Другие гиполипидемические средства.

Нозологическая классификация

• (E11) Сахарный диабет 2 типа;
• (E78) Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии;
• (E78.0) Чистая гиперхолестеринемия;
• (E78.5) Гиперлипидемия неуточненная;

Код CAS

1245916-14-6

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие: гиполипидемическое..

Характеристика

Фармакология

Применение вещества Алирокумаб

Длительное лечение взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом типа 2, в дополнение к диете, для снижения концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛП, не являющихся ЛПВП, апо В, ТГ и ЛП(а) и повышения концентраций Хс-ЛПВП и апо А-1:

- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;

- в монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.

Применение при беременности и кормлении грудью

Отсутствуют данные по применению алирокумаба у беременных женщин.

Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.

Во время беременности применение алирокумаба противопоказано.

Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.

В связи с тем, что многие ЛС, и в т.ч. Ig, проникают в грудное молоко у человека, применение алирокумаба у женщин в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения алирокумаба в данный период следует прекратить грудное вскармливание.

Ограничения к применению

Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к алирокумабу; беременность (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Побочные действия вещества Алирокумаб

Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и получали алирокумаб в дозе 75 или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы; все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины), и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) (≥1% пациентов, получавших алирокумаб) были реакции в месте введения алирокумаба, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.

Наиболее частыми НР, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших алирокумаб, были реакции в месте введения.

Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.

В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, — в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось достоверных различий по безопасности и эффективности алирокумаба по мере увеличения возраста пациентов.

НР, о которых сообщалось при применении алирокумаба в объединенных контролируемых исследованиях

НР представлены в соответствии с частотой, классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность, аллергический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; редко — крапивница, монетовидная экзема.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.

Отдельные НР

Реакции в месте введения алирокумаба

НР в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6,1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, и 4,1% — в контрольной группе. Большинство НР в месте введения были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития НР в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе).

Генерализованные аллергические реакции

Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит.

Хс-ЛПНП <25 мг/дл

В объединенных контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8%), получавших лечение алирокумабом, отмечались два последовательно полученных значения концентрации Хс-ЛПНП в крови <25 мг/дл, включая 288 пациентов (8,6%) с двумя последовательно полученными значениями концентрации Хс-ЛПНП <15 мг/дл.

Эти случаи главным образом наблюдались, когда пациенты начинали и продолжали лечение алирокумабом в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, независимо от исходных значений концентрации Хс-ЛПНП в крови или реакции на лечение.

Не было выявлено НР, связанных с этими значениями концентрации Хс-ЛПНП в крови.

Сердечно-сосудистые осложнения

В настоящее время продолжается исследование сердечно-сосудистых исходов, в котором главной конечной точкой являются подтвержденные экспертизой большие нежелательные сердечно-сосудистые осложнения (БНССО), такие как коронарная смерть, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации.

При запланированном анализе объединенных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация. Подтвержденные БНССО наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).

При запланированном окончательном анализе клинического исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 43 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССО наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Отношения рисков рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых осложнений отношения рисков = 0,91 (95% ДИ: 0,62–1,34); для БНССО отношения рисков = 0,52 (95% ДИ: 0,31–0,9).

Смертность от всех причин

В клинических исследованиях III фазы смертность от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые осложнения.

Иммуногенность/антитела к алирокумабу

Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследованиях III фазы у 4,8% пациентов, получавших лечение алирокумабом, отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 0,6% в контрольной группе (плацебо и эзетимиб). У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА с низкими титрами без нейтрализующей активности. По сравнению с пациентами, которые были АА-негативными, пациенты с АА-позитивным статусом не продемонстрировали различий в системной экспозиции алирокумаба, эффективности или безопасности, за исключением более высокой частоты развития реакций в месте введения. Только у 1,2% пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител; 10 пациентов (0,3%) имели два или более положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител. Данные у этих пациентов не подтверждают корреляцию между наличием нейтрализующих антител и эффективностью в отношении снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови и безопасностью.

Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим ЛС может быть некорректным.

Взаимодействие

Влияние алирокумаба на другие ЛС

Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие ЛС.

В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-gp и ОАТР (белок транспортер органических анионов).

Влияние других ЛС на алирокумаб

Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия алирокумаба при его применении 1 раз в 2 нед.

Передозировка

В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 нед.

Меры предосторожности

Аллергические реакции

В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение алирокумабом должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.

Влияние на фертильность

Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.

Пожилые пациенты

Данные о применении алирокумаба у пациентов ≥75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, — в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности алирокумаба с увеличением возраста не наблюдалось.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Алирокумаб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Исследования алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Алирокумаб следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алирокумаб не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Вводят подкожно в область бедра, живота или плеча. Начальная доза составляет 75 мг, которую вводят 1 раз в 2 недели