Кроме того, он приводит к снижению уровня ряда других атерогенных фракций ХС. Обладает высокой безопасностью и хорошей переносимостью.
Содержание
Русское название
Английское название
Alirocumab.
Латинское название вещества Алирокумаб
Alirocumabum.
Брутто формула
C6472H9996N1736O2032S42
Фармакологическая группа вещества Алирокумаб
Другие гиполипидемические средства.
Нозологическая классификация
- (E11) Сахарный диабет 2 типа;
- (E78) Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии;
- (E78.0) Чистая гиперхолестеринемия;
- (E78.5) Гиперлипидемия неуточненная;
Код CAS
1245916-14-6
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие: гиполипидемическое..
Характеристика
Алирокумаб демонстрирует убедительную эффективность в снижении уровня холестерина у пациентов с первичной ГХС до значений, ранее не достижимых на фоне стандартной гиполипидемической терапии.Кроме того, он приводит к снижению уровня ряда других атерогенных фракций ХС. Обладает высокой безопасностью и хорошей переносимостью.
Фармакология
PCSK9 связывается с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, способствуя деградации Р-ЛПНП в печени. Р-ЛПНП являются главными рецепторами, которые выводят из системного кровотока циркулирующие ЛПНП, поэтому уменьшение количества Р-ЛПНП при связывании их с PCSK9 приводит к повышению концентрации Хс-ЛПНП в крови. Ингибируя связывание PCSK9 с Р-ЛПНП, алирокумаб увеличивает количество Р-ЛПНП для выведения ЛПНП, снижая т.о. концентрацию Хс-ЛПНП в крови.
Р-ЛПНП также связывают богатые триглицеридами (ТГ) ремнантные ЛПОНП и липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Поэтому лечение алирокумабом может снижать концентрации этих ремнантных липопротеинов, о чем свидетельствует их уменьшение в аполипопротеине В (апо В), Хс липопротеинов, не являющихся липопротеинами высокой плотности (Хс-ЛПнеВП) и ТГ. Алирокумаб также снижает концентрации липопротеинов а (ЛП(а), являющихся формой ЛПНП, которые связаны с аполипопротеином (а). Однако было показано, что Р-ЛПНП имеют низкую аффинность к ЛП(а), в связи с чем точный механизм, с помощью которого алирокумаб снижает ЛП(а), полностью не установлен.
Алирокумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом, которое подавляет активность PCSK9 как в исследованиях in vitro, так и в системах моделей in vivo. Большое количество исследований, проведенных у человека и животных, продемонстрировали центральную роль, которую играют повышенные концентрации Хс-ЛПНП в крови в начале и прогрессировании атеросклероза. Другие ЛП, содержащие апо В-100, особенно богатые ТГ ремнантные ЛП (образовавшиеся из ЛПОНП и ЛППП) и ЛП(а), также считаются способствующими развитию атеросклероза. Однако проведенные до настоящего времени исследования не выявили независимого влияния снижения концентраций этих ЛП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.
В исследованиях in vitro алирокумаб не индуцировал антителозависимую клеточно-опосредованную токсичность и комплементзависимую цитотоксичность (Fc-опосредованную эффекторную функцию), как в присутствии, так и в отсутствии PCSK9. У алирокумаба, связанного с PCSK9, не наблюдалось образования нерастворимых иммунных комплексов, способных связывать протеины комплемента.
Абсорбция
После п/к введения алирокумаба в дозе от 50 до 300 мг среднее Tmax алирокумаба в сыворотке крови составляло 3–7 дней.
Фармакокинетика алирокумаба после однократного п/к введения в дозе 75 мг в область живота, бедра или плеча была подобной.
По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей абсолютная биодоступность алирокумаба после п/к введения составляла 85%.
Незначительно большее (2,1–2,7-кратное), чем пропорциональное дозе, увеличение концентрации алирокумаба наблюдалось при 2-кратном увеличении дозы с 75 до 150 мг 1 раз в 2 нед.
Равновесное состояние достигалось после введения 2–3 доз с двукратным коэффициентом накопления.
Распределение
После в/в введения Vd алирокумаба составлял 0,04–0,05 л/кг, что указывает на распределение алирокумаба, главным образом в системе кровообращения.
Метаболизм
Специальные исследования метаболизма не проводились, т.к. алирокумаб является белком. Предполагается, что алирокумаб расщепляется на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.
Выведение
У алирокумаба наблюдались 2 фазы выведения. В низких концентрациях элиминация происходит преимущественно через насыщаемую связь с мишенью (PCSK9), в то время как при более высоких концентрациях элиминация алирокумаба происходит преимущественно через ненасыщаемый протеолитический путь. По данным популяционного анализа фармакокинетических показателей, средний Т1/2 алирокумаба составлял 17–20 дней у пациентов, получавших алирокумаб в монотерапии п/к в дозах 75 мг 1 раз в 2 нед или 150 мг 1 раз в 2 нед. При одновременном применении со статинами средний Т1/2 алирокумаба составлял 12 дней.
Применение вещества Алирокумаб
Длительное лечение взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (несемейной и гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией, включая пациентов с сахарным диабетом типа 2, в дополнение к диете, для снижения концентрации Хс-ЛПНП, общего Хс, Хс-ЛП, не являющихся ЛПВП, апо В, ТГ и ЛП(а) и повышения концентраций Хс-ЛПВП и апо А-1:
- в комбинации со статинами (ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы) в сочетании или без сочетания с другой липидмодифицирующей терапией при невозможности достижения у пациентов целевой концентрации Хс-ЛПНП при приеме максимально допустимой дозы статинов;
- в монотерапии или как дополнение к другой, не содержащей статинов липидмодифицирующей терапии, у пациентов с непереносимостью статинов или при наличии противопоказаний к их применению.
Применение при беременности и кормлении грудью
Отсутствуют данные по применению алирокумаба у беременных женщин.
Ожидается, что алирокумаб, как и другие антитела класса IgG, проникает через плацентарный барьер.
Во время беременности применение алирокумаба противопоказано.
Неизвестно, проникает ли алирокумаб в грудное молоко у человека.
В связи с тем, что многие ЛС, и в т.ч. Ig, проникают в грудное молоко у человека, применение алирокумаба у женщин в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения алирокумаба в данный период следует прекратить грудное вскармливание.
Ограничения к применению
Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к алирокумабу; беременность (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Побочные действия вещества Алирокумаб
Представленные ниже данные по безопасности отражают применение алирокумаба у 3340 пациентов, большинство из которых имели высокий или очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и получали алирокумаб в дозе 75 или 150 мг в виде п/к инъекций 1 раз в 2 нед с продолжительностью лечения до 18 мес (включая 2408 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение 52 нед, и 639 пациентов, получавших лечение алирокумабом в течение не менее 76 нед). Данные по безопасности основаны на объединенных результатах 9 плацебо-контролируемых исследований (4 исследования II фазы и 5 исследований III фазы; все исследования у пациентов, одновременно принимающих статины), и 5 контролируемых эзетимибом исследований III фазы (в 3 из которых пациенты одновременно принимали статины).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) (≥1% пациентов, получавших алирокумаб) были реакции в месте введения алирокумаба, субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей и кожный зуд.
Наиболее частыми НР, приводящими к прекращению лечения у пациентов, получавших алирокумаб, были реакции в месте введения.
Не наблюдалось различий в отношении профиля безопасности между двумя дозами (75 мг 1 раз в 2 нед и 150 мг 1 раз в 2 нед), использованными в программе клинических исследований III фазы.
В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, — в возрасте ≥75 лет. Не наблюдалось достоверных различий по безопасности и эффективности алирокумаба по мере увеличения возраста пациентов.
НР, о которых сообщалось при применении алирокумаба в объединенных контролируемых исследованиях
НР представлены в соответствии с частотой, классификация которой рекомендована ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность, аллергический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — субъективные симптомы и объективные признаки со стороны верхних дыхательных путей, включая боль в ротоглотке, ринорею, чихание.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; редко — крапивница, монетовидная экзема.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность.
Отдельные НР
Реакции в месте введения алирокумаба
НР в месте введения, включая эритему/гиперемию, кожный зуд, отек, боль/болезненную чувствительность, отмечались у 6,1% пациентов, получавших лечение алирокумабом, и 4,1% — в контрольной группе. Большинство НР в месте введения были преходящими и слабо выраженными. Частота прекращения лечения вследствие развития НР в месте введения была сопоставимой в обеих группах (0,2% в группе алирокумаба по сравнению с 0,3% в контрольной группе).
Генерализованные аллергические реакции
Генерализованные аллергические реакции чаще отмечались в группе алирокумаба, чем в контрольной группе, главным образом с различием в частоте развития кожного зуда. Кожный зуд был обычно слабо выраженным и преходящим. Кроме этого, в контролируемых клинических исследованиях сообщалось о развитии редких и иногда серьезных аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит.
Хс-ЛПНП <25 мг/дл
В объединенных контролируемых исследованиях у 796 пациентов из 3340 пациентов (23,8%), получавших лечение алирокумабом, отмечались два последовательно полученных значения концентрации Хс-ЛПНП в крови <25 мг/дл, включая 288 пациентов (8,6%) с двумя последовательно полученными значениями концентрации Хс-ЛПНП <15 мг/дл.
Эти случаи главным образом наблюдались, когда пациенты начинали и продолжали лечение алирокумабом в дозе 150 мг 1 раз в 2 нед, независимо от исходных значений концентрации Хс-ЛПНП в крови или реакции на лечение.
Не было выявлено НР, связанных с этими значениями концентрации Хс-ЛПНП в крови.
Сердечно-сосудистые осложнения
В настоящее время продолжается исследование сердечно-сосудистых исходов, в котором главной конечной точкой являются подтвержденные экспертизой большие нежелательные сердечно-сосудистые осложнения (БНССО), такие как коронарная смерть, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации.
При запланированном анализе объединенных исследований III фазы у 110 пациентов (3,5%) в группе алирокумаба и у 53 пациентов (3%) в контрольной группе (плацебо или активный контроль) наблюдались следующие, подтвержденные экспертизой, сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения: смерть, связанная с ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации, госпитализация по поводу ХСН и реваскуляризация. Подтвержденные БНССО наблюдались у 52 из 3182 пациентов (1,6%) в группе алирокумаба и у 33 из 1792 пациентов (1,8%) в контрольной группе (плацебо и активный контроль).
При запланированном окончательном анализе клинического исследования LONG TERM подтвержденные экспертизой сердечно-сосудистые осложнения, развившиеся во время лечения, наблюдались у 72 из 1550 пациентов (4,6%) в группе алирокумаба и у 43 из 788 пациентов (5,1%) в группе плацебо; подтвержденные экспертизой БНССО наблюдались у 27 из 1550 пациентов (1,7%) в группе алирокумаба и у 26 из 788 пациентов (3,3%) в группе плацебо. Отношения рисков рассчитывали ретроспективно; для всех сердечно-сосудистых осложнений отношения рисков = 0,91 (95% ДИ: 0,62–1,34); для БНССО отношения рисков = 0,52 (95% ДИ: 0,31–0,9).
Смертность от всех причин
В клинических исследованиях III фазы смертность от всех причин составляла 0,6% (20 из 3182 пациентов) в группе алирокумаба и 0,9% (17 из 1792 пациентов) в контрольной группе. Главной причиной смертельных исходов были сердечно-сосудистые осложнения.
Иммуногенность/антитела к алирокумабу
Как и все другие протеины, применяющиеся для лечения, алирокумаб обладает потенциальной иммуногенностью. В исследованиях III фазы у 4,8% пациентов, получавших лечение алирокумабом, отмечалось образование антител к алирокумабу (АА), по сравнению с 0,6% в контрольной группе (плацебо и эзетимиб). У большинства этих пациентов наблюдались преходящие реакции образования АА с низкими титрами без нейтрализующей активности. По сравнению с пациентами, которые были АА-негативными, пациенты с АА-позитивным статусом не продемонстрировали различий в системной экспозиции алирокумаба, эффективности или безопасности, за исключением более высокой частоты развития реакций в месте введения. Только у 1,2% пациентов в группе алирокумаба были выявлены нейтрализующие антитела. Большинство этих пациентов имело только один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител; 10 пациентов (0,3%) имели два или более положительных результата анализа на наличие нейтрализующих антител. Данные у этих пациентов не подтверждают корреляцию между наличием нейтрализующих антител и эффективностью в отношении снижения концентрации Хс-ЛПНП в крови и безопасностью.
Данные по иммуногенности зависят от чувствительности и специфичности методики их определения, а также от других факторов. Кроме этого, на наблюдаемую частоту АА-позитивного результата анализа оказывают влияние несколько факторов, включая обработку забранных проб крови, время забора крови, одновременно принимаемые ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения АА с частотой возникновения антител к другим ЛС может быть некорректным.
Взаимодействие
Влияние алирокумаба на другие ЛС
Так как алирокумаб является биологическим веществом, не ожидается каких-либо фармакокинетических эффектов алирокумаба на другие ЛС.
В клинических исследованиях при применении алирокумаба в комбинации с аторвастатином или розувастатином не наблюдалось каких-либо значимых изменений концентраций статинов в крови при повторных введениях алирокумаба, что указывает на то, что алирокумаб не влияет на изоферменты цитохрома Р450 (главным образом изоферменты CYP3A4 и CYP2C9) и белки-транспортеры, такие как Р-gp и ОАТР (белок транспортер органических анионов).
Влияние других ЛС на алирокумаб
Статины и другая липидмодифицирующая терапия, как известно, повышают синтез PCSK9, белка, являющегося мишенью алирокумаба. Повышение концентрации PCSK9 может привести к уменьшению системной экспозиции алирокумаба. Однако это не влияет на продолжительность действия алирокумаба при его применении 1 раз в 2 нед.
Передозировка
В контролируемых клинических исследованиях не было выявлено никаких изменений безопасности при более частом введении доз, чем рекомендованный режим дозирования 1 раз в 2 нед.
Меры предосторожности
Аллергические реакции
В клинических исследованиях сообщалось о развитии генерализованных аллергических реакций, включая зуд; также имелись сообщения о редких и иногда серьезных случаях аллергических реакций, таких как реакции гиперчувствительности, монетовидная экзема, крапивница и аллергический васкулит. При появлении симптомов и признаков серьезных аллергических реакций лечение алирокумабом должно быть прекращено и следует начать проведение соответствующей симптоматической терапии.
Влияние на фертильность
Данные о неблагоприятном воздействии алирокумаба на фертильность отсутствуют.
Пожилые пациенты
Данные о применении алирокумаба у пациентов ≥75 лет ограничены. В контролируемых исследованиях 1158 пациентов (34,7%), получавших алирокумаб, были в возрасте ≥65 лет, и 241 пациент (7,2%), получавший алирокумаб, — в возрасте ≥75 лет. Значимых различий в безопасности и эффективности алирокумаба с увеличением возраста не наблюдалось.
Почечная недостаточность
В клинических исследованиях количество пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) было ограничено. Алирокумаб следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Меры предосторожности»).
Печеночная недостаточность
Исследования алирокумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводились. Алирокумаб следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. «Меры предосторожности»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алирокумаб не влияет или почти не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Способ применения и дозы
Вводят подкожно в область бедра, живота или плеча. Начальная доза составляет 75 мг, которую вводят 1 раз в 2 недели